PV神经元-Rac1蛋白在阿尔茨海默病长时记忆提取障碍的作用

The memory retrieval disorder is the key symptom of Alzheimer’s disease (AD). Memory retrieval is to pick up necessary message from memory and playback, and the memory engram need the special protein plasticity to form and recall. Many researches had shown the AD neuropathology including Aβ deposit and tau neurofibrillary tangles which was linked with many genes. While, there is less measure and drugs to cure or restore the memory retrieval disorder. Research showed that inhibition of Rac1 could slow down forgetting. And, inhibition of Rac1 activity could enhance contextual fear memory retrieval. Furthermore, the poor memory retrieval in AD model mice is rescued by the stimulation of Gamma frequence optogenetics. Therefore, the mechanism underlying AD retrieval impair is almost unclear. The research will explore the correlation between the memoery retrieval disorder and the Rac1 activity-PV positive neurons-Gamma frequency signal pathway in AD. The verification experiments include testing expression of activity Rac1 and memory retrieval in AD stimulated by Gamma frequency. The memory testing will be done in the AD patients and age-matched old people after brain image testing and Gamma frequency treatment. Our research is important for understand the memory retrieval disorder in AD and lay the fundation of find new intervene technic of AD.

长时记忆提取障碍是阿尔茨海默病（AD）的核心症状。记忆提取指从记忆信息中挑选出所需要的事实或信息并再现出的过程，记忆痕迹的形成和唤醒需要特定蛋白的可塑性来实现。对AD的Aβ沉积和tau蛋白纤维缠结的病理症状以及众多相关基因的揭示，却对记忆提取障碍的改善束手无策。研究发现，当抑制小分子蛋白Rac1的活性时，可以减慢遗忘的速度。当抑制活性Rac1的表达时，则增强背景恐惧记忆的提取。AD小鼠的记忆提取障碍能在海马中进行Gamma频段光遗传刺激而得以康复，然而其机理是否与Rac1的可塑性存在关系却不清楚。本项目利用本课题组擅长的动物行为学，神经药理学，电生理学以及光遗传学可以回答Rac1分子可塑性对AD记忆提取的可能调控作用机制，分析AD小鼠Rac1活性是否与PV阳性细胞和其调控的Gamma频段活动相关。收集阿尔茨海默病患者和同龄老年人，运用脑影像学和Gamma频段视觉刺激，观察其记忆提取成绩。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的临床特征是退行性认知障碍，由近事遗忘逐步发展至远事记忆损伤，在老龄人口化的时代背景下，对个人，家庭，社会和国家造成巨大损失。但是1907年报道第一例迄今，没有有效的药物可以治愈记忆损伤。. 长时记忆提取障碍是阿尔茨海默病（AD）的核心症状。记忆提取指从记忆信息中挑选出所需要的事实或信息并再现出的过程，记忆痕迹的形成和唤醒需要特定蛋白的可塑性来实现。AD的临床检测很难区分学习和记忆提取，而AD的初期和后期的临床以记忆的提取为主要障碍，而现有的药物疗效极其有限。本研究聚焦于AD的临床核心症状，综合运用分子生物学，动物行为学，病理生理学等技术手段，探索了AD的长时程记忆障碍的分子机制。. 本项目的研究发现海马脑区活性Rac1蛋白（即Rac1-GTP）随APP/PS1小鼠的月龄增加；从APP/PS1小鼠的2月龄起始每月进行一次水迷宫的空间学习和记忆提取，在每天学习训练后以及24小时记忆提取后和48小时都分别给与Rac1-GTP的抑制剂NSC23766，结果显示可以部分修复APP/PS1小鼠的长时程空间记忆提取。将APP/PS1与PV-cre小鼠杂交获得APP/PS1+PV-cre小鼠，以PV-cre小鼠为同龄对照，在双侧海马分别注射AAV-EF1a-DIO-Rac1G12v-2A-EGFP及AAV-EF1a-DIO-2A-EGFP对照病毒，在海马区的PV神经元特异性上调Rac1蛋白表达，发现增强APP/PS1小鼠海马区PV神经元的Rac1作用后，损伤了小鼠的学习和记忆能力。. 前期的研究发现抑制Rac1的活性，可以挽救记忆损失，但尚不清楚以遗忘为特征的AD中Rac1的作用机制，因此本研究是一个创新性的项目，从海马的PV神经元入手，通过调控Rac1的活性，探索AD遗忘的分子病理机制，探究AD长时记忆提取障碍的机制。发现活性Rac1而不包括总Rac1在AD病程中的变化，以及与海马PV神经元的共存变化，在增强海马 PV神经元Rac1的表达后损伤了记忆提取，回答了PV神经元作为重要的抑制性神经元，在学习和记忆过程中的可塑性机制具有重要的价值；提出Rac1作为重要微管蛋白对海马特定神经细胞的可塑性调控是防治AD的靶点和思路。