HIF-1α对IgG免疫复合物诱导巨噬细胞炎症反应的调控作用

A variety of diseases are related with excessive accumulation of IgG immune complex (IgG IC) in vivo, and there are no specific methods for their treatments now. Macrophages play critical roles in IgG IC-triggered diseases. So we could understand how these kinds of diseases occur by investigating mechanisms of IgG IC mediated-inflammation in macrophages. IgG IC-induced inflammatory responses are regulated at several levels, such as transcriptional level. We have found that C/EBPβ, STAT3, and et al. are involved in IgG IC-stimulated inflammation. However, all of these transcription factors partially control IgG IC-mediated inflammation, which means that other transcription factors might participate in the process. Based on essential roles of HIF-1α in inflammation, we hypothesize that IgG IC could activate HIF-1α, which contributes to IgG IC-induced production of pro-inflammatory factors. To explore the mechanism how HIF-1α is activated by IgG IC, we will examine the influence of C5a/C5aR, p38 MAPK and ERK1/2 on IgG IC-induced HIF-α activation. We believe that our studies will provide a theoretic base for therapies of IgG IC-associated diseases.

IgG免疫复合物（IgG IC）在体内积累会引起许多疾病。临床上关于它们的治疗还没特效药物。巨噬细胞（MΦ）在IgG IC型疾病中起着重要作用。研究IgG IC诱导MΦ炎症反应的机制有利于我们了解此类疾病的发病机理。关于IgG IC诱导MΦ炎症反应的机制研究涉及多个层面。我们的研究集中在转录层面。虽然我们的研究发现了C/EBPβ、STAT3等转录因子的重要作用，但它们都只能部分解释IgG IC介导的MΦ炎症反应。所以，我们有必要进行深入研究，找出参与这个过程的其它转录因子。根据HIF-1α在炎症反应中的重要作用，我们提出了如下假设：IgG IC激活了MΦ中的HIF-1α活性；HIF-1α正调控IgG IC诱导的炎症反应。在本项目中，我们将从C5a/C5aR、p38 MAPK和ERK1/2入手研究IgG IC调控HIF-1α活性的机制。这将为IgG IC型疾病的治疗提供一定的理论指导。

越来越多的证据显示2-甲氧基雌二醇——缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）抑制剂，在抑制炎症反应中起着重要作用。但他在IgG免疫复合物诱导的急性肺损伤中的作用还有待证实。在本研究中，通过腹腔注射2-甲氧基雌二醇我们检测了该化合物对IgG免疫复合物诱导的小鼠急性肺损伤的影响。实验中我们发现在IgG免疫复合物诱导的急性肺损伤过程中，与对照组相比，接受2-甲氧基雌二醇处理的小鼠肺组织血管通透性和中性粒细胞的数量都显著降低。这表明2-甲氧基雌二醇处理缓解了IgG免疫复合物诱导的急性肺损伤。进一步研究表明2-甲氧基雌二醇处理明显降低了肺泡灌洗液中炎症因子的表达以及炎性细胞，尤其是中性粒细胞的招募。在体外，2-甲氧基雌二醇处理明显减少了IgG免疫复合物刺激的巨噬细胞中炎症因子的表达。而且，我们证明了2-甲氧基雌二醇抑制了IgG免疫复合物诱导的转录因子NF-κB和C/EBPβ的活性。进一步实验表明在IgG刺激的巨噬细胞中，2-甲氧基雌二醇通过降低NF-κB p65的磷酸化而抑制依赖NF-κB的基因转录表达；通过抑制C/EBPβ的表达而减少了该转录因子介导的基因表达。另外，我们还发现2-甲氧基雌二醇抑制了IgG免疫复合物诱导的p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化。因此，本项目研究为IgG免疫复合物型炎症反应的治疗提供了新思路。