NONMMUG014387-Mir-9-Cthrc1调控雪旺细胞促进周围神经再生的实验研究

Peripheral nerve injury is a common clinical problem that greatly compromises a patient’s quality of life. The key problem in curing this disease is to elucidate the molecular-biological mechanisms underlying peripheral nerve regeneration. According to the competitive endogenous RNA (ceRNA) hypothesis, lncRNA and mRNA may share the same microRNA response element to regulate each other by competitively binding to microRNA. In a previous study, we observe that LncRNA-NONMMUG014387 and Cthrc1 can both combine with Mir-9. Mir-9 expression is down-regulated in schwann cells overexpressing lncRNA-NONMMUG014387 and is associated with peripheral nerve regeneration. We presume that lncRNA- NONMMUG014387 and Cthrc1 could act as competing endogenous RNAs to affect the function of schwann cells and peripheral nerve regeneration. Based on our previous published results, we plan to measure the ceRNA mechanism and the effect on schwann cells and peripheral nerve regeneration by Molecular biology, cell biology, tissue engineering, neuroelectrophysiology technique. Our study will provide a new understanding of nerve regeneration and a potential mechanism for repairing peripheral nerve injury.

周围神经损伤是严重危害人类健康的疾病之一，治愈这一疾病的核心问题是揭示周围神经损伤后的再生机制。竞争性内源RNA（ceRNA）是近几年来提出的转录后调控新机制，其核心内容是：具有相同 miRNA 应答元件的转录产物可以通过竞争性的结合相同miRNA来影响对方的表达水平，从而调控相应的生物学功能。本课题组的前期研究和最新的文献资料显示：LncRNA- NONMMUG014387可能作为ceRNA竞争性的结合Mir-9从而影响Cthrc1的表达，并进而影响雪旺细胞的生物活性以及损伤后周围神经的再生能力。本项目将综合利用分子生物学、细胞生物学、组织工程学等手段，分别从体外和体内两个方面来验证NONMMUG014387、Mir-9和Cthrc1三者之间的调控关系以及这种调控作用对雪旺细胞生物活性和周围神经再生能力的影响。进一步阐释损伤后周围神经再生的分子机制，为修复周围神经损伤提供新的途径。

周围神经损伤(Peripheral nerve injury，PNI)可能导致患者部分或全部运动、感觉和自主神经功能的丧失，给患者及其家属带来沉重负担。迄今为止，对 PNI 的治疗方法很多，但临床效果并不理想。因此，深入探讨周围神经损伤和再生的内在机制，并探索修复周围神经损伤更有效的治疗策略是目前急需开展的工作。 . 研究团队在国家自然科学基金青年项目的资助下开展了大数据组学、生物信息学、分子生物学和细胞生物学等一系列研究工作；一方面深入探索周围神经再生和修复的具体机制；另一方面，探索艾塞那肽和褪黑素等药物对周围神经损伤的修复作用和其具体机制。. 研究结果表明，周围神经损伤的再生过程中，近4000条长链非编码RNA(long noncoding RNA, lncRNA)的表达发生明显改变，这些lncRNAs广泛参与了周围神经损伤后的再生和修复；其中，lncRNA-pvt1可以作为竞争性内源RNA与miR-214互补结合，并进一步调控关键基因cJun的表达，从而调控雪旺细胞的生物学活性和周围神经损伤后的再生和修复。艾塞那肽是一种从墨西哥蜥蜴唾液中分离出来的一种39个氨基酸的多肽，与GLP-1的结构同源性为53%，具有与GLP-1极其相似的生理功能，已成为治疗2型糖尿病的一线药物；但是并不影响正常人的血糖水平。团队通过研究发现，艾塞那肽可以通过JAK-STAT信号通路激活雪旺细胞的生物活性进而促进周围神经损伤后的再生和修复。褪黑素是一种重要的生理睡眠调节因子，褪黑素可以跨过血神经屏障到达神经损伤局部区域，团队通过研究发现，褪黑素可以通过Shh信号通路激活雪旺细胞的生物学活性从而促进周围神经损伤后的再生和修复。. 研究成果一方面阐明了长链非编码RNA和ceRNA调控机制在周围神经损伤和再生中的作用，进一步完善了周围神经损伤和再生的内在机制，为未来周围神经再生的研究奠定了基础；另一方面，阐明了艾塞那肽和褪黑素等新型药物对周围神经损伤的修复作用及其内在机制，为周围神经损伤的治疗提供了新的途径和方向；为临床治疗周围神经损伤提供了新的方法和治疗策略。