抵抗素通过整合素β1和ERK1/2促进间充质干细胞移植后定植、生存及心肌修复作用

Mesenchymal stem cells (MSCs) therapy is a valuable approach against myocardial infarction(MI) injury. However, the poor survival of engrafted MSCs in the ischemic environment limits their therapeutic efficacy for cardiac repair after MI. Previous studies found that resistin aggravates insulin resistance and inflammation, thus thought to be a ‘bad’ adipokine. Our preliminary data showed that resistin significantly promotes MSCs proliferation, migration, adhesion, and anti-apoptotic potential. Real time PCR screening identified integrin β1 and MMP-9 as downstream molecule responding to resistin treatment. Thus, we hypothesize that resistin promotes MSCs adhesion and anti-apoptotic effects through integrin β1-Focal adhesion kinase (FAK), and enhances MSCs proliferation and migration via ERK1/2-MMP-9 signaling pathways. Mouse MI model with intramyocardial MSCs injection, in vitro experiments with pharmacological and adenovirus interventions will be constructed in this project. This project will further help improve the MSCs based therapy for the treatment of MI.

间充质干细胞（MSCs）移植是目前有望用于心肌梗死治疗的重要策略，但移植的MSCs在缺血心肌微环境中生存困难，大大限制了其临床应用。以往研究发现，抵抗素促发胰岛素抵抗和炎症，被认为是一种“坏”脂肪因子。我们最新研究惊喜地发现，抵抗素显著增强MSCs的增殖、迁移、黏附和抗凋亡作用，强烈提示抵抗素对MSCs移植后生存发挥有益作用。转录组筛查发现抵抗素显著增加MSCs中整合素β1和MMP-9的表达。据此我们提出科学假设：抵抗素通过整合素β1-黏着斑激酶（FAK）增强MSCs的黏附性和抗凋亡作用，通过激活ERK1/2-MMP-9信号从而增强MSCs的增殖和迁移能力，并促进心肌梗死后修复。本项目拟通过药物、腺病毒等干预方法，采用小鼠心肌梗死模型、心肌点注射MSCs，结合细胞实验，阐明抵抗素能否增强MSCs移植后的定植和生存，促进心肌梗死后修复。本课题可望为提高MSCs治疗心肌梗死的疗效提供新的方法。

间充质干细胞（MSCs）移植是目前有望用于心肌梗死治疗的重要策略，但移植的MSCs在缺血心肌微环境中生存困难，大大限制了其临床应用。以往研究发现，抵抗素促发胰岛素抵抗和炎症，被认为是一种“坏”脂肪因子。本研究利用心梗动物和细胞模型，分别于在体和离体水平验证了抵抗素能够通过激活β1-FAK、ERK1/2-MMP-9信号通路显著增强ADSC在心肌组织内的增殖、迁移、黏附性、抗凋亡能力，从而发挥ADSC的心梗后心肌保护作用。除此之外，我们进一步进行了拓展实验，提取分离脂肪间充质细胞来源的外泌体，对心肌组织进行点注射。证实如下结论：ADSC来源的外泌体是ADSC发挥心脏保护作用的重要载体：ADSC-Exo能够显著促进心梗后心肌微血管的形成，从而减少心肌细胞的凋亡和氧化应激水平。miR-205是ADSC-Exo促血管生成作用的重要成分，抑制miR-205能够显著阻断ADSC-Exo介导的血管内皮细胞存活、增殖和迁移。综上，本课题通过离体和在体实验，证实了脂肪间充质干细胞对于心肌的保护作用，并进一步深入探寻了其机制。本课题得出的相关结果，将为心肌梗死病人的救治提供新的可能策略。