痕量胺相关受体1调控慢性应激所致认知功能损害的神经机制

Chronic stress may suppress glutamatergic transmission in prefrontal cortex (PFC) and impair PFC-dependent cognitive function. Stressful life events are a key environmental risk factor to develop stress-related psychiatric disorders such as major depressive disorder (MDD). Cognitive dysfunction is a frequent residual manifestation in MDD patients, which may impede functional recovery including workforce performance. However, treatments targeting cognition dysfunction are lacking. Recent findings indicate that trace amine-assoicated receptor 1（TAAR1） modulates cortical glutamate NMDA receptor function, moreover, TAAR1 agonists show pro-cognitive and antidepressant-like properties in rodent and primate models. Accumulating evidences suggest that TAAR1 is a new promising target for neuropsychiatric disorders. However, the roles of TAAR1 in mediating the negative outcomes induced by chronic stress remain unknown. Based on glutamate receptor function in PFC and using the chronic social defeat stress paradigm in mice, in this study, we examine the effects of chronic stress on PFC-dependent cognitive tasks and TAAR1 signaling in PFC. Furthermore, using molecular biology, electrophysiology, pharmacology and transgenic techniques, the molecular mechanisms of TAAR1 in modulating chronic social defeat-induced abnormalities will be investigated via in vitro and in vivo experiments. Our finding may elucidate the essential role of TAAR1 in the adverse effects of chronic stress on PFC function and shed light on the pathophysiology of MDD and new treatment targets for cognitive impairment in MDD.

慢性应激可影响前额叶谷氨酸能突触传递，损害前额叶依赖的认知功能，是抑郁症等精神疾病的重要诱发因素。认知功能损害是抑郁症患者常见的残留症状，而目前尚缺乏有效的治疗。最新研究结果提示，痕量胺相关受体1（TAAR1）可调节前额叶谷氨酸NMDA受体的功能，且TAAR1激动剂有促认知和抗抑郁作用，提示TAAR1是神经精神疾病新的潜在治疗靶点。然而，TAAR1是否参与了慢性应激所致的负面效应尚未明确。本项目拟采用慢性社会挫败应激小鼠模型，以前额叶谷氨酸递质系统为切入点，探讨慢性应激对前额叶依赖认知功能及其TAAR1信号系统的影响。随后，结合离体和在体实验，利用分子生物学、电生理、药理学方法和转基因技术，深入探讨TAAR1调控慢性应激负性影响的分子机制。本研究预期初步阐明TAAR1在慢性应激对前额叶功能不良影响中的作用，这对于深入理解抑郁症的病理机制、探索治疗抑郁症认知功能损害的新靶点具有重要意义。

抑郁症是由遗传因素和环境因素（如慢性应激）等相互作用的复杂性状疾病。多项研究证实内侧前额叶皮质（Medial prefrontal cortex，mPFC）是对应激暴露非常敏感的脑区。痕量胺相关受体1（Trace amine-associated receptor 1，TAAR1）是近10年来的神经精神疾病领域非常受关注的一个新靶点。本项目旨在明确TAAR1是否是慢性应激对mPFC脑区产生影响的重要调节分子，并对其下游分子机制展开探索。研究主要包括三部分。首先，建立持续10天的慢性社会挫败应激小鼠模型，明确慢性应激是否会对TAAR1、单胺神经递质受体及突触囊泡转运体等分子的表达产生影响。其次，根据前期模型的结果，进一步研究TAAR1分子是否参与慢性应激对mPFC脑区所致的负面效应。最后，基于前两部分研究结果，以D1受体（Dopamine receptor 1，D1R）为入手点，探讨TAAR1发挥调控作用的下游分子机制。研究发现：1. 慢性社会挫败应激对小鼠mPFC脑区的结构和功能产生负性影响。此外，慢性社会挫败应激显著下调了mPFC脑区TAAR1及D1R的mRNA表达量。2. 特异性敲除mPFC的TAAR1模拟了慢性社会挫败应激所导致的mPFC脑区的结构和功能破坏、突触水平上兴奋-抑制神经递质传递失衡、D1R的mRNA表达量下调。3. 选择性TAAR1部分激动剂RO5263397能够修复慢性应激所导致的认知与社会功能损害以及兴奋-抑制神经递质传递的失衡。4. TAAR1部分激动剂RO5263397对慢性应激负性效应的治疗作用可被提前给予D1R拮抗剂SCH23390阻断，提示RO5263397的治疗作用可能与激活D1受体有关。5. 在mPFC脑区特异性过表达D1R，可以有效地逆转TAAR1敲除后的行为学改变，提示TAAR1敲除后的负性效应可能与D1受体下调有关。6. 特异性敲除D1阳性神经元上的TAAR1后显著破坏了小鼠的认知功能，在mPFC脑区选择性地过表达D1R后可部分改善其认知破坏效应。本研究提示TAAR1是介导慢性应激损害mPFC结构与功能可塑性的重要分子，对D1受体的调节可能是下游作用机制之一。选择性TAAR1部分激动剂具有治疗抑郁症患者认知功能损害症状的潜力。