外泌体运载lncRNA-ROR在转移性去势抵抗性前列腺癌多西他赛耐药中的作用及机制研究

Although previous studies indicated that most of metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients in the receiving docetaxel chemotherapy will appear resistance. Long-chain non-coding RNA (lncRNA) plays an important role in the development and progression of prostate cancer. However, the understanding of exosome-transmitted lncRNA in mediating the docetaxel resistance in mCRPC is largely unknown. In our preliminary study, we found upregulated lncRNA-ROR in serum correlated with poor docetaxel response in mCRPC patients. In addition, overexpressed lncRNA-ROR inhibited the sensitivity of docetaxel in mCRPC cells. On the basis of above findings, we first intend to investigate the relationship between lncRNA-ROR and the pathological features, docetaxel resistance and prognosis of mCRPC patients. Then, we plan to explore whether lncRNA-ROR could be incorporated into exosomes and transmitted to sensitive cells, and thus disseminating docetaxel resistance. In addition, we also want to clarify the mechanism of lncRNA-ROR mediating docetaxel resistance via competitively binding miR-145. The study will help provide a new insight into the pathogenesis and treatment strategies of docetaxel-resistant mCRPC.

大部分转移性激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者在接受多西他赛化疗后均会出现耐药，探寻多西他赛抵抗性mCRPC的耐药机制十分重要。研究发现长链非编码RNA（lncRNA）在前列腺癌的发生、发展中具有重要作用，但外泌体运载的lncRNA在mCRPC多西他赛耐药中的作用及机制尚不明确。我们前期研究发现，多西他赛耐药的mCRPC患者血清外泌体中lncRNA-ROR表达量显著增加，且lncRNA-ROR能够抑制mCRPC细胞对多西他赛的敏感性。为此，本研究拟从临床方面明确lncRNA-ROR与mCRPC患者的不良病理特征、多西他赛耐药和预后的关系；从基础角度探讨外泌体运载的lncRNA-ROR介导多西他赛耐药性产生及传递的作用，并进一步探索lncRNA-ROR通过竞争性抑制miR-145水平导致多西他赛耐药的分子机制。该课题的研究将为多西他赛抵抗性mCRPC的发生机制及治疗策略提供新的思路和靶点。

转移性前列腺癌的诊断和治疗是目前泌尿肿瘤领域的热点和难点问题，国际上推荐以多西他赛为基础的化疗作为标准治疗之一。然而，大部分患者在化疗后会出现多西他赛耐药而导致疾病进展、甚至死亡。因此，深入研究多西他赛耐药性前列腺癌的早期诊断和治疗是目前亟待解决的临床问题。研究证实长链非编码RNA（lncRNA）在前列腺癌的早期诊断、进展以及预后方面具有重要作用。另外，环状RNA（circRNA）是一种具有封闭环状结构的非编码RNA分子，由于不受外切酶的影响而表达稳定，在肿瘤的诊断和治疗方面具有诱人的前景。然而，lncRNA和circRNA是否能够作为前列腺癌多西他赛耐药患者的早期预测指标和治疗靶点尚不明确。外泌体是一种广泛存在体液中的囊泡结构，通过携带多种遗传物质介导细胞间信号的传递。既往研究报道外泌体能够参与多种细胞耐药过程，然而特异性的lncRNA是否能够通过外泌体的形式介导前列腺癌多西他赛耐药性传递仍需进一步探索。本项目通过建立3种激素抵抗性前列腺癌多西他赛耐药细胞系，建立了前列腺癌多西他赛耐药ncRNA的差异表达谱，研究发现：（1）外泌体LINC-ROR通过β-catenin/HIF-1ɑ/ABCB1通路正反馈介导在前列腺癌多西他赛耐药以及耐药性传递；（2）长链非编码RNA NEAT1能够通过结合miR-204-5p和miR-34a-5p促进前列腺癌多西他赛耐药；（3）长链非编码RNA PCAT1能够通过c-Myc/miR-125-3p/SLC7A11途径抑制前列腺癌多西他赛耐药细胞铁死亡；（4）环状RNA circARHGAP29能够通过IGF2BP2/c-Myc/LDHA途径促进前列腺癌化疗耐药细胞糖酵解水平；（5）长期低剂量重金属镉暴露能够通过促进前列腺癌细胞lncRNA OIP5-AS1的表达诱发铁死亡抵抗；（6）长期低剂量重金属锑暴露能够通过促进前列腺癌细胞lncRNA PCA3的表达促进胆固醇代谢；（7）最后，我们还系统地综述了非编码RNA在重金属环境暴露、前列腺癌化疗耐药以及铁代谢紊乱领域的研究进展。本项目从外泌体、非编码RNA、细胞代谢和死亡表型等多角度分别进行了探索，为多西他赛抵抗性前列腺癌患者的诊治提供了新的思路和靶点。