巨噬细胞中的FLT1-FAK信号通路在乳腺癌转移中的作用及机制研究

Previous work pioneered by us, together with many others, indicate that metastasis-associated macrophages (MAMs) are the major contributors in breast cancer metastasis. However, how tumour cells educate macrophages to become MAMs and how MAMs promote metastatic progression remain unclear. Our recent work have identified that FLT-1 signalling pathway is critical in regulating the tumour promotion role of MAMs in breast cancer lung metastasis. Based on our preliminary study, we aim to determine if this is a common mechanism used in breast cancer to metastasise to different target organs and explore the underline mechanism of MAMs-tumour cells crosstalk via FLT-1-FAK signal pathway, and identify the key factors using both preclinical mouse models and patient samples. This project will not only help us to understand the dynamic signalling network in tumour microenvironment but also provide potential targets to the diagnosis and treatment of metastasis in breast cancer.

转移相关巨噬细胞是促进乳腺癌转移的主要因子之一，但肿瘤细胞如何驯化巨噬细胞及巨噬细胞促进肿瘤的具体调控机制目前仍知之甚少。我们前期研究发现，FLT-1信号通路调控巨噬细胞促进乳腺癌肺转移方面有至关重要的作用。本课题拟在此基础上，结合小鼠乳腺癌转移模型和临床患者标本，明确乳腺癌细胞转移至不同转移灶是否具有共通机制，深入研究乳腺癌转移灶微环境中肿瘤细胞-巨噬细胞通过FLT-1-FAK信号通路相互作用的分子机制，并明确其中的关键分子。本课题的实施不仅将加深对肿瘤微环境中动态信号网络的理论认识，也将为临床上寻找乳腺癌转移诊断、治疗提供有前景的靶点。

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，肿瘤转移是乳腺癌患者的主要死因。骨转移在乳腺癌转移中最为常见且尚无有效治疗手段。本研究通过特有的动物模型、临床标本及生物信息学分析，得出以下结论：1.除破骨细胞外，骨髓中存在高表达CD204和FLT1的特殊巨噬细胞亚群促进骨转移生长；2.这些细胞来源于单核细胞，其招募依赖于CCL2-CCR2通路；3.这些巨噬细胞的促转移作用依赖于IL4R信号通路；4. 转移灶中的巨噬细胞存多样的独特的表型，可能通过多种不同方式促进肿瘤生长；5.不同肿瘤、不同转移灶中存在表型和功能多样的巨噬细胞亚群，可按功能归结为7个基础分子分型。以上研究成果不但填补了人们对骨转移灶中巨噬细胞认识的空白，也为临床上通过靶向巨噬细胞以治疗骨转移提供了新的理论基础和潜在靶点。