Sirt1在气道上皮细胞调控哮喘气道炎症的作用及机制研究

NF-κB and AP-1 are important targets for hormone therapy which trans-activate a variety of inflammatory factors. Sirt1 can deacetylate both NF-κB and AP-1. In previous study, we found that Sirt1 was highly expressed in mice airway epithelial cells but down-regulated in asthma and Sirt1 in human airway epithelial cells regulated the expression of IL-1 and IL-25, which are the target genes of NF-κB and AP-1. Thus we hypothesize that Sirt1 inhibits airway inflammation by deacetylating NF-κB/AP-1 and regulates the expression of inflammatory cytokines in asthmatic airway epithelial cells. In this study, we will change the expression of NF-κB/AP-1 in airway epithelial cells, and observe the dependence of Sirt1 mediated inflammatory cytokines decreasing on NF-κB/AP-1; Furthermore, we will enhance expression of Sirt1 in asthmatic mice airway epithelium by adenovirus, and detect the Sirt1 mediated inhibition of airway inflammation. This study is expected to clarify the molecular mechanisms of Sirt1 regulating asthmatic airway inflammation, provide a potential biological target and theoretical basis for the prevention and treatment of asthma.

NF-κB和AP-1在哮喘时激活多种炎症因子表达，是激素治疗的重要靶点。Sirt1对NF-κB和AP-1有去乙酰化作用。我们前期研究发现Sirt1在气道上皮高表达，但哮喘时表达下降。那么Sirt1是否影响哮喘气道炎症？进一步研究发现，Sirt1在气道上皮细胞中下调炎症因子IL-1及IL-25的表达，后二者恰恰是NF-κB及AP-1激活的靶基因。由此我们假设：Sirt1在气道上皮细胞去乙酰化并抑制NF-κB和AP-1的活性，进而下调哮喘炎症因子的表达，抑制气道炎症。本项目拟在气道上皮细胞干扰NF-κB和AP-1的表达，研究Sirt1抗炎过程对NF-κB和AP-1的依赖性；采用腺病毒系统改变哮喘小鼠气道上皮Sirt1的表达，研究Sirt1对气道炎症的影响作用。本研究将通过阐明Sirt1抑制哮喘气道炎症的分子通路，为哮喘的防治提供新的生物靶点和理论依据。

项目背景：NF-κB和AP-1在哮喘时激活多种炎症因子表达，是激素治疗的重要靶点。Sirt1能够对NF-κB和AP-1去乙酰化。我们的前期研究发现Sirt1在气道上皮高表达，但哮喘时表达下降。我们推测Sirt1可能在哮喘中通过去乙酰化NF-κB/AP-1抑制气道炎症。. 本项目的主要研究内容包括：1. 研究小鼠气道上皮细胞中Sirt1对NF-κB和AP-1及炎症因子的调节作用；2. 研究Sirt1依赖去乙酰化NF-κB/AP-1调控炎症因子表达；3. 在动物水平，通过在哮喘小鼠气道上皮改变Sirt1的表达水平，明确Sirt1对哮喘气道炎症的抑制作用。. 通过以上研究，主要获得的研究结果有： 1. Sirt1在小鼠气道上皮细胞表达并调节转录因子NF-κB和AP-1的乙酰化，但不改变其表达水平；2. Sirt1调节NF-κB和AP-1下游炎症因子IL-33、IL-25、IL-8、IL-11、TSLP的表达水平；3. Sirt1对炎症因子的调节作用不完全依赖NF-κB/AP-1途径；4. 改变Sirt1的表达水平可一定程度缓解哮喘气道炎症。. 我们的结果提示Sirt1在小鼠气道上皮表达，并可通过去乙酰化转录因子NF-κB和AP-1调节下游炎症因子的表达，进而缓解哮喘中发生的气道炎症。本项目研究为哮喘治疗提供了理论依据，为哮喘治疗研究开拓了新的分子靶点，提高Sirt1的表达有助于缓解哮喘气道炎症的发生。