Smad7在乳腺癌细胞的生长和他莫昔芬耐药性中的作用及机制研究

Breast cancer is the most frequent type of cancer and the second-leading cause of cancer-related deaths in women worldwide. Currently, targeted therapy and precision medicine calls for a more detailed classification of breast cancer. It is also necessary to understand the mechanism of tamoxifen resistance and how to defeat it. Smad7, a negative feedback regulator of Transforming Growth Factor-β, plays a critical role in caner initiation and progression. However, its function in breast cancer remains to be fully elucidated. Our preliminary data indicates the correlation between the expression of Smad7 and the stages and prognosis of breast cancer patients. Moreover, Smad7 significantly increases the sensitivity of ER+ breast cancer cells to tamoxifen. Therefore, in this study we aim to explore the role and mechanism of Smad7 in the cell growth and tamoxifen resistance of breast cancer cells in vitro and in vivo. It will help to not only identify new biomarkers for better clinical therapeutics and prognosis, but also discover the molecular basis for tamoxifen resistance and find potential way to defeat it.

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤之一，其致死率在所有癌症中排名第二。目前，乳腺癌分子分型方法相对粗略，无法满足精准靶向治疗的需求。他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）治疗耐药也是乳腺癌临床治疗的另一大难题。我们对TAM耐药的机制尚不清楚。Smad7作为转化生长因子-β信号通路的反馈抑制因子，在癌症的发生与发展的过程中扮演着重要的角色，但它在乳腺癌中的功能还有待阐明。结合前期研究结果，Smad7的表达水平与乳腺癌的恶性程度及病人预后密切相关。Smad7还能够显著提高雌激素受体阳性乳腺癌细胞的TAM敏感性。因此，本项目拟从细胞和动物水平深入研究Smad7在乳腺癌细胞的生长和TAM耐药性中的作用以及分子机制，为发现更好的乳腺癌分子标志物，细化分子分型方法，指导临床治疗与判断预后提供重要的理论依据。同时本研究有助于深入理解TAM耐药的分子机制，为解决耐药提供新的思路。

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤之一，其致死率在所有癌症中排名第二。目前，乳腺癌分子分型方法相对粗略，无法满足精准靶向治疗的需求。他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）治疗耐药也是乳腺癌临床治疗的另一大难题。我们对TAM耐药的机制尚不清楚。SMAD7作为转化生长因子-β（TGF-β）信号通路的反馈抑制因子，在癌症的发生发展中扮演着重要的角色，但它在乳腺癌中的功能还有待阐明。通过临床样本数据库分析发现SMAD7在乳腺癌中低表达，而且它的表达水平与乳腺癌的恶性程度及病人预后密切相关。不仅如此，SMAD7还能够显著提高雌激素受体阳性乳腺癌细胞的TAM敏感性。接下来，我们在细胞水平证实SMAD7能够抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成以及成球能力。并且，SMAD7对细胞增殖的调控并不依赖于经典的TGF-β/SMAD信号通路，而是通过招募CUL1 E3泛素连接酶复合物中负责底物识别的重要组分FBXW7，促进底物蛋白Cyclin E1的泛素化蛋白酶体途径降解，从而引起细胞周期的G1期阻滞。. 本项目的研究证实了SMAD7可以作为乳腺癌新的标志物，为细化乳腺癌的分子分型，建立和选择更精准的靶向治疗策略提供重要的理论依据。同时，本研究揭示了SMAD7对提高乳腺癌细胞TAM敏感性的重要作用，这将为解决耐药提供新的思路。过去对SMAD7在癌症中的研究多聚焦于它对EMT和癌症转移的影响，并且分子机制也几乎都是通过抑制TGF-β/SMAD信号通路调控的。本项目首次从临床和细胞水平揭示了SMAD7在乳腺癌发生中的重要作用，拓展了我们对SMAD7在癌症中功能的认识，并且揭示了SMAD7通过FBXW7-Cyclin E1轴调控细胞命运的全新分子机制。