骨髓间充质干细胞移植与动员抗心肌纤维化的机制研究

Myocardial fibrosis exists in many cardiovascular diseases, which is the key to heart function from the compensatory phase to decompensated period.In this project,we will interfere rat model of myocardial fibrosis with stem cells in vivo,and interfere cell model of myocardial fibrosis in vitro on the basis of our previous research results of stem cell therapy for cardiovascular disease, and the influence of MSCs transplantation and mobilization on the development of myocardial fibrosis.We will observe the antagonism effect of endogenous myocardial fibrosis system(renin-angiotensin-aldosterone system) by MSCs and its mechanism of action.Our purpose is to demonstrate the hypothesis that MSCs is an important endogenous defensive factor against myocardial fibrosis,and to investigate the cells/molecular mechanism and signal transduction pathways against myocardial fibrosis and heart failure. This study will provide more basis for the clinical application against myocardial fibrosis and improving heart failure by cell transplantation.

心肌纤维化存在于多种心血管疾病中，是心脏功能由代偿期向失代偿期转变的关键。本项目在我们前期干细胞治疗心血管病研究成果的基础上，拟以骨髓间充质干细胞（MSCs）体内外干预大鼠心肌纤维化动物模型及心肌纤维化细胞模型，观察骨髓干细胞在心肌纤维化大鼠体内微环境中存活、定向分化情况及MSCs移植与动员对心肌纤维化发展的影响，观察骨髓干细胞对心肌内源性促纤维化系统――血管紧张素/醛固酮系统的拮抗作用及其作用机制，以论证MSCs是机体抗纤维化的重要内源性防御因子的假说，探讨其抗心肌纤维化和改善心力衰竭的细胞分子机制及其信号传导通路，为细胞移植抗心肌纤维化及改善心力衰竭的临床应用提供更多的依据。

心肌纤维化是缺血性心脏病、高血压、心肌病和其他心血管疾病终末期心脏重塑中发生的重要病理变化，可引起心脏泵功能受损，最终导致心力衰竭。如何从根本上改善心脏功能是目前研究的热点问题。骨髓间充质干细胞(MSCs)具有自我增殖和多向分化潜能，能从多种组织分离、易与宿主细胞建立联系及免疫耐受等优越性而成为理想的替代治疗的种子细胞，从而使同种异体骨髓间充质干细胞移植改善心肌纤维化成为可能。目前对MSCs抗心肌纤维化的研究，多集中于TGF-β/Samd经典通路，对TGF-β/TAK1非经典通路的研究较少。本项目旨在研究MSCs动员抑制大鼠心肌纤维化的机制与转化生长因子TGF-β介导的非经典通路的关系。研究发现与对照组相比，动员组心肌病理染色显示心内膜下坏死部位的胶原沉积程度减轻，心肌结构改善,Ⅰ型、Ⅲ型胶原纤维蛋白表达减少，提示动员组MSCs可以抑制坏死部位的胶原纤维过度增生，减轻胶原的表达，延缓心肌纤维化的进展；另外，对血清BNP的检测发现，动员组BNP的含量与对照组相比下降，表明MSCs在减轻纤维化基础上，通过改善心肌结构，改善心脏功能，减轻心衰。与对照组相比，MSCs动员组大鼠心肌TGF-β蛋白表达低于对照组，下游通路的TAK1、MKK3、p38MAPK蛋白表达水平也低于对照组大鼠，说明MSCs可以抑制TGF-β致纤维化作用，其机制为TGF-β介导的非经典通路TAK1/MKK/p38MAPK，从而减轻纤维化程度，延缓心肌重构。MSCs动员可以减轻大鼠心肌纤维化和心力衰竭，其机制与骨髓间充质干细胞动员后归巢于病变区域，抑制TGF-β/TAK1/MKK/p38MAPK通路作用有关，为MSCs移植抗心肌纤维化及改善心力衰竭的临床应用提供更多的依据。