失重性骨丢失的多组学、个体化分子网络建模研究

With the initiation of “China Space Station” project, it becomes a higher requirement to protect astronauts health. Spaceflight-induced bone loss is one of the most serious medical issues during long term space flight. A series of findings have been achieved in this field, but there remains a lot of space for exploration. The existing studies mainly focus on a small fraction of molecules at a specific omics level,which has some limitations: one side, a complex disease results from complex regulatory mechanism rather than single omics factor; on the other side, a complex disease generally results not from malfunction of individual molecules but from dysfunction of the relevant system or network. Based on multi omics profiles like genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics, this project combines integrative omics analysis method and molecular network modeling, to find out dynamic molecular mechanism of spaceflight-induced bone loss in a systematic and network view. Furthermore, this study will try to identify and validate sensitive and specific network biomarkers to better monitor and provide drug targets to spaceflight-induced bone loss. This project will lay theoretical foundation for the selection and health protection of astronauts.

随着我国载人空间站工程的启动，对航天员长期连续在轨驻留的健康保障提出了更高的要求。失重性骨丢失是长期空间飞行的重要医学问题之一，该领域已取得一系列成果，但仍有较大探索空间。现有研究多围绕特定组学层面的少量分子展开，这具有一定局限性：一方面，疾病的发生并非由单一组学层面因素导致，而是涉及多层次生物系统复杂的调控机制；另一方面，疾病的发生又并非由单一分子的功能失调导致，而是相关分子网络的异常引起。本项目基于表观遗传组、转录组、蛋白质组及代谢组在内的多组学数据，采用整合组学分析方法和分子网络建模技术，以多层次、网络化的研究策略深入挖掘失重性骨丢失发生、发展的动态时序特征，揭示失重性骨丢失分子层面的共性规律及个体差异，结合生物信息学分析方法，鉴定并验证敏感、特异的失重性骨丢失的网络标志物，为失重性骨丢失的综合防治提供切实有效的分子靶点。本项目将为航天员的选拔及健康保障奠定理论基础。

项目背景：随着我国载人空间站工程的启动，对航天员长期连续在轨驻留的健康保障提出了更高的要求。失重性骨丢失是长期空间飞行的重要医学问题之一，该领域已取得一系列成果，但仍有较大探索空间。.主要研究内容：本项目基于表观遗传组、转录组及表型组在内的多组学数据，采用整合组学分析方法和分子网络建模技术，以多层次、网络化的研究策略深入挖掘失重性骨丢失发生、发展的动态时序特征，揭示失重性骨丢失分子层面的共性规律及个体差异，鉴定并验证敏感、特异的失重性骨丢失的网络标志物，为失重性骨丢失的综合防治提供切实有效的分子靶点。.重要结果：基于45天、90天头低位卧床实验，基于不同时间点鉴定的DMPs，我们构建了表观遗传组-表型组相关网络，通过该网络我们检测到与特定表型相关的DMPs模块，并进行生物学功能富集分析，挖掘DMPs所富集的生物学过程，如Ca2+途径（Reactome：R-HSA-4086398）、IGF-1信号途径（BioCarta:H_igf1Pathway）、ESR介导的信号（Reactome：R-HSA-8939211）等，与失重环境诱导的健康风险如骨丢失等失重生理效应密切相关，并将功能富集结果与相应的生理生化指标联系起来，即骨形成与骨吸收吸收指标，包括OCN、VD3、RANKL、TRAP-5b、BAP等；此外，我们建立了一系列基于DNA甲基化水平预测失重性骨丢失风险的预测模型，包含髋关节骨密度、腰椎骨密度、骨钙素（OC）、骨碱性磷酸酶（BALP）等。.关键数据：（1）整合历次载人航天飞行任务、45天头低位卧床实验DNA甲基化数据、尾吊大鼠实验mRNA表达谱数据；（2）本项目周期内开展的90天头低位卧床实验数据，包括DNA甲基化谱，多生理系统表型数据；（3）本项目周期内参加的航天医学实验数据，首次获取我国中长期空间飞行人体表观遗传学数据，包括DNA甲基化谱、RNA表达谱数据，及多生理系统表型数据。.科学意义：基于整合组学策略和分子网络建模方法，解决航天及地面模拟实验中的小样本量研究限制问题，围绕失重性骨丢失等失重生理效应深入挖掘其分子机制，鉴定敏感、特异的网络标志物，为保障长期载人航天任务的顺利实施奠定理论基础。