超声心动图评价雌二醇对肺动脉高压右室心肌的保护作用及机制研究

The right heart failure in pulmonary hypertension (PH) is a result of decreased myocardial capillary density leading to the myocardial apoptosis. Studies have shown that estrogen has protective effect on the cardiovascular system and the pulmonary vascular remodeling in PH, but its role on right ventricular (RV) function is still unclear. Our preliminary study on the evaluation of RV function of 186 pulmonary hypertension patients by echocardiography found that the RV function of female patients were well preserved, indicating that estrogen may have a protective effect on RV function. Accordingly, this project attempts to explore the protective effect of estradiol (E2) on the myocardial injury in PH and the possible molecular mechanism. This study establishes the rat model of hypoxia pulmonary hypertension, using the echocardiography imaging technology (three-dimensional echocardiography, speckle tracking imaging) combined immunology and molecular biology technology in overall level, organization level and cell level for the following research: 1: the role of E2 in PH right heart function; 2.the effect of E2 on RV myocardial apoptosis; 3. the signaling pathways conducted by E2 on reducing myocardial injury (PI3K/Akt, HIF-1a). So as provide theoretical and experimental basis to the further exploration of the mechanism in myocardial injury in PH, and find new prediction index and method for treatment.

肺动脉高压（PH）时由于右室心肌毛细血管密度下降，心肌细胞凋亡，从而出现右心功能衰竭。有研究表明雌激素在心血管系统中具有保护作用，并且可以减轻PH肺动脉重构，但是在PH右心功能中的作用尚不明确。我们前期应用超声心动图评价186例肺动脉高压患者右心功能时发现女性患者右心功能保留较好，提示雌激素对于PH右心功能具有保护作用。据此，本项目拟对雌二醇（E2）在PH心肌损伤中的保护作用及可能的分子机制进行探讨。本研究建立低氧性肺动脉高压大鼠模型，运用超声影像学技术（实时三维超声心动图、斑点追踪成像）联合免疫学、分子生物学等技术在动物整体水平、组织水平及细胞水平进行如下探讨：1.E2在PH右心功能中的作用；2.E2对右室心肌细胞凋亡的影响；3.并对E2减轻心肌损伤的信号转导通路进行研究（PI3K/Akt、HIF-1a）。从而为进一步探讨PH心肌损伤的机制、寻找预测指标及新的治疗方法提供理论和实验依据。

动脉型肺动脉高压（Pulmonary arterial hypertension，PAH）在女性中发病率更高。然而，与之相反的是女性患者和男性患者相比右室（Right ventricular，RV）功能更好，生存率更高。但是，17β雌二醇（Estradiol，E2）对PAH时右室功能的影响尚未研究。本课题首先验证了性别差异对PAH右室功能的影响。研究选取8周龄雄性SD大鼠和雌性SD大鼠各14只，随机分为MCT组（雄性和雌性大鼠各8只）和对照组（雄性和雌性大鼠各6只）。于给药4周后进行超声心动图检查。超声心动图检查完毕后进行右心导管测压。超声心动图右室功能测量参数包括三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、右室心肌做功指数（RIMP）、右室面积变化分数（RVFAC）及右室游离壁整体长轴应变（RVLSFW）。研究发现肺动脉高压组大鼠和同一性别对照组大鼠相比，TAPSE、RVFAC、RVLSFW及s’降低，RIMP升高，且差异具有统计学意义；肺动脉高压组雄性大鼠和雌性大鼠相比，TAPSE、RVFAC、RVLSFW降低更为显著，RIMP升高更明显，差异具有统计学意义。其次，课题对E2对右室功能的影响进行了研究。研究选取8周龄雄性SD大鼠32只，随机均分为4组（每组8只）：MCT组，MCT + E2组，MCT + 安慰剂（Veh）组和对照组。研究发现MCT组与对照组相比，TAPSE、RVFAC、s’，RVLSFW降低，RIMP升高，差异有统计学意义；MCT + E2组TAPSE、RVFAC、RVLSFW高于MCT组，RIMP低于MCT组；MCT + E2组右室功能参数虽较对照组有所减低，但差异无统计学意义。Pearson’s相关性分析结果示大鼠E2浓度和TAPSE，RVFAC，s’及RVLSFW呈正相关，和RIMP呈负相关。总体，本课题研究发现E2对PAH右室功能具有保护作用，也提示着E2是介导PAH性别差异的一个重要因素。