遗传变异、表观遗传与环境交互作用对单纯性近视发生发展的影响及机制研究

The rapid growth of myopia incidence is a social concern in China. Our preliminary data suggest that the interaction between genetic variations and environmental factors significantly affected the myopia development in children, but genetic variation accounts for only 12% of myopia in children. Here we hypothesized that the interaction between genetic variation, epigenetic modification and environmental factor determines the development and progression of myopia in children. In this study, we will conduct the genetic analysis in the school-age children and the functional analysis using the cell and animal models. We aim to determine the effect and its mechanism of the interaction of 1) genetic variation, 2) DNA methylation, and 3) RNA methylation with environmental factors on the development and progression of myopia. Our results will help to identify myopia-susceptible children and provide theoretical foundation and experimental evidence for myopia prevention.

近年来我国儿童单纯性近视发病率快速增长，成为社会关注的问题。我们前期研究发现，基因变异与环境因素的交互作用显著地影响了儿童近视的发生发展，但相关机制仍不清楚。由于遗传变异仅解释12％近视儿童，因此，我们假设基因变异、表观遗传修饰与环境之间的交互作用决定儿童近视的发生发展。本研究将通过对学龄儿童的遗传学分析和细胞及动物模型的功能分析，1）明确基因变异与环境的交互作用对近视发生发展的影响；2）鉴定基因DNA甲基化与环境的交互作用对近视发生发展的影响及机制；3）探索基因RNA甲基化与环境的交互作用对近视发生发展的影响及机制。本研究结果将有助于早期鉴定对环境因素敏感的近视易患儿童，为精准的近视预防干预方案提供理论和实验依据。

近年来我国儿童单纯性近视发病率快速增长，成为社会关注的问题。本项目聚焦遗传变异、表观遗传修饰与环境之间的交互作用探究了儿童近视发生发展的潜在相关机制。首先我们通过对学龄儿童的遗传学分析发现：1）证实影响近视发生发展的环境因素主要包括近距离用眼习惯和户外活动时间；2）发现在近视高遗传风险儿童中，睡眠质量差的儿童近视风险增加；近距离工作>5h/d且携带有PDE10A rs12206610CT基因型的学龄儿童更容易出现近视，尤其是使用电子产品时间>1 h/d的人群；3）初步阐明了AREG SNP rs12511037、PDE10A SNP rs12206610和ERK信号通路的变异位点与眼部性状具有病因学相关性，并鉴定了学龄儿童近视进展和发生的新易感位点—TGFBR1 SNP rs10760673和TGFB2-AS1 SNP rs7550232。由于遗传变异仅仅解释了近视发生表型的 12％，我们进一步通过化学药物干预、目标区域甲基化测序（TBS）和RRBS在人原代巩膜成纤维细胞和临床样本（唾液和巩膜）测了近视易感基因AREG/GABRR1/PDE10A/GJD2的DNA 甲基化水平，结果发现：4）在巩膜成纤维细胞上只有GJD2受DNA甲基化的调控； 5）未发现患者唾液中的GJD2的甲基化水平存在明显的变化；6）AREG/GABRR1/GJD2的CpG甲基化区域并未有明显变化，但是PDE10A编码区存在明显DNA甲基化的改变。总的来说，本研究结果将有助于早期鉴定对环境因素敏感的近视易患儿童，为精准的近视预防干预方案提供理论和实验依据。