新型代谢手术袖状胃切除术缓解糖尿病的"后肠效应"机制研究

Hindergut hypothesis is a classical theory of remission of type 2 diabetes mellitus. SG has not anatomic changes in accord with hindergut hypothesis but has an equivalent efficacy of hindergut hypothesis which promote GLP-1 secretion. So we can speculate that (1) The reduction of stomach volume and food intake will result to the gastrointestinal motility of "faster filling and delayed emptying in ileum" which can increase the level of GLP-1.(2) Ghrelin can counteract GLP-1 action to stimulate insulin secretion. However, SG can inhibit the counteraction of GOAT/grelin axis on GLP-1 and enhance the action of GLP-1 to stimulate insulin secretion. In this study, we use the rat with diabetes which following SG as the material. The aims of this study are (1) to study the effect of changes of gastrointestinal motility on the secretion of GLP-1.(2) to study the effect on action of GLP-1 to stimulate insulin secretion following antangonist the GHSR, inhibition of GOAT, and modulation of AG/UAG rate. This study will explain the mechanism of hindgut hypothesis to relieve type 2 diabetes mellitus based on the changes of gastrointestinal motility after SG.

"后肠假说"是手术缓解糖尿病机制的经典理论。新型代谢手术袖状胃切除术（SG）不具备"后肠假说"的解剖基础，却具有"后肠效应"，即GLP-1和胰岛素分泌增加。我们推测（1）SG术后胃容积减小及食量减少会导致回肠"快进慢出"动力模式有助于GLP-1分泌增加，（2）ghrelin抑制GLP-1促胰岛素释放的功能，而SG对GOAT/ghrelin轴的负向调控会放大GLP-1促胰岛素分泌的功能。本研究以糖尿病大鼠袖状胃切除术模型为研究对象，（1）监测术后回肠动力变化及食糜滞留时间，观察术后GLP-1分泌曲线的变化；进而调控胃肠道动力，观察其对GLP-1分泌的影响。（2）通过调节循环ghrelin水平，调控AG/UAG比例，阻断GHSR受体，改变GOAT活性，分析SG术后GOAT/ghrelin轴变化对GLP-1促胰岛素分泌功能的影响。本研究从胃肠道功能变化角度解释SG的"后肠效应"缓解糖尿病机制。

外科治疗糖尿病的突破性进展来自于减重手术，外科手术可以不依赖于体重控制，通过改变胃肠道激素水平，进一步影响肠-胰岛轴而治疗糖尿病。解释外科手术缓解糖尿病的关键理论依据之一是“后肠假说”（hindgut hypothesis），即食物加快进入末段小肠，刺激诱导肠道细胞合成与分泌多种促进胰岛素合成与释放并改善外周组织对胰岛素的敏感性的肠源性内分泌激素。SG 从本质上不存在旁路手术“后肠假说”的解剖基础，但其确有“后肠假说”的功能效应。本研究1、通过饲料+STZ成功构建糖尿病模型大鼠，2、实施袖状胃切除术手术干预，结果发现与糖尿病大鼠和空白手术组对比，袖状胃切除术后空腹血糖分别由15.88±2.32mmol/L将至9±1.17mmol/L，OGTT各时间点血糖及血糖的曲线下面积（AUC）均较其余两组低（P＜0.05）。说明袖状胃切除术有效缓解糖尿病；3、同时我们发现，SG术后大鼠胃排空率及肠道传输率均明显提升，提示SG手术对于肠道动力有正面作用。而OGTT对应个点的GLP-1分泌结果显示，袖状胃切除术后GLP-1的分泌显著升高，从而我们可以进一步寻找胃肠动力变化对于GLP-1分泌的影响 。4、此外我们对于术后胰岛素的水平变化进行了测量，发现袖状胃切除术后胰岛素分泌的值明显较对照组低，且分泌峰值提前。我们也通过高葡萄糖欠佳技术提示SG可改善胰岛素储备受损的状况。但由于建模手术引起的黏连影响，对于ghrenlin/GOAT轴对GLP-1胰岛素分泌效应的影响实验结果不满意。5、通过分离胰岛，培养细胞后，进行体外实验，我们得出结论，SG术后大鼠胰岛细胞分泌胰岛素的能力增强。SG术后大鼠胰岛细胞生成cAMP的能力增强。该部分与我们设想一致。本研究的研究内容均已完成，实验目标基本达成。