细胞核内钙信号紊乱在舞蹈病病理发生中的作用机制

Huntington's disease (HD) is a fatal inherited neurodegenerative disorder with the progressive loss of striatal medium spiny neurons (MSN), caused by a polyglutamine expansion in the huntingtin protein. Recent evidences supported a connection between disturbed intracellular neuronal Ca2+ signaling and pathogenesis in HD. As an important intracellular ion messenger, Ca2+ concentration can be spatio-temporally regulated to meet the multiple physiological functions. However, it is not clear how mutant huntingtin protein affects the Ca2+ signals spatio-temporally. Our preliminary data revealed that, for the first time, nuclear Ca2+ concentration was significantly higher in fibroblasts of HD patient than healthy fibroblasts, suggesting that deranged nuclear Ca2+ signaling might be central to the aetiology of HD. This project is designed to elucidate the functional regulation of intra-nuclear Ca2+ releasing channels--InsP3Rs in health and in HD cells, to determine the molecular mechanisms of deranged nuclear Ca2+ signaling and the cell death of HD MSNs, to test the theraputic strategy of stabilizing nuclear Ca2+ homeostasis for HD treatment.

亨廷顿氏舞蹈病是一种致命的神经退行性病变，在病理上表现为纹状体GABA能神经元选择性死亡。已有研究结果表明，突变亨廷顿蛋白引起的细胞胞浆钙信号紊乱与舞蹈病的病理发生有直接关系。钙信号作为一种离子信号，其浓度的升高在时空上可被精确地调控。突变的亨廷顿蛋白如何在时空上影响钙信号还不清楚。我们的初步研究结果首次显示，舞蹈病病人的成纤维细胞核具有极其显著升高的基础钙水平，提示细胞核内的钙信号异常可能是亨廷顿舞蹈病的重要致病因素。本项目将从神经细胞核内三磷酸肌醇受体的功能调节及其机制入手，系统地研究生理和病理内环境下核内三磷酸肌醇受体的功能调控，核内钙信号异常的发生机制及其与神经细胞死亡的分子机理，探索以稳定核内钙信号为靶标的治疗手段。

亨廷顿氏舞蹈病是一种致命的神经退行性疾病，在病理上主要表现为纹状体神经元的丢失，目前没有有效的治疗手段。在分子水平上，亨廷顿氏舞蹈病是由编码亨廷顿蛋白基因（Htt）的第一外显子CAG核苷酸（编码谷氨酰胺Q）多次重复导致的。亨廷顿蛋白的多聚谷氨酰胺延长（polyQ）可以导致细胞的多种信号通路异常，尤其是钙信号通路异常与舞蹈病的发生有直接关系。但是突变亨廷顿蛋白如何在时空上造成钙信号紊乱还不清楚。本项目实施以来，我们通过建立细胞核特异定位的蛋白性钙指示剂，证实了舞蹈病细胞核内钙水平明显高于野生型，表明细胞核内的钙信号异常也可能是亨廷顿舞蹈病的重要致病因素；进一步从机制上发现高敏感性的二型InsP3R分布于细胞核内，突变亨廷顿蛋白通过增强二型InsP3R的活性上调细胞核内钙信号；细胞核内钙信号异常通过OGG1蛋白的转位影响DNA的修复能力，并造成SCA3小鼠模型（80Q）神经元依赖于P53的细胞死亡；发现了调控核膜间隙和内质网钙离子稳态的新型通道-钙离子超载激活的离子通道（CLAC离子通道），揭示了细胞应对钙库钙超载的关键分子机制。这些发现对于揭示舞蹈病的确切发病机制以及开发有效治疗手段有重要意义。