NO给予体-aurovertins耦合体的设计合成及其抗三阴乳腺癌的协同作用和机制研究

Triple-negative breast cancer (TNBC) represents a distinct subtype of breast cancer and accounts for 15% of all breast cancers. It is urgent and useful to discovery anti-TNBC medicines, as there is no good clinic drug for treatment of TNBC at present.. In premilary experiments, aurovertins from fungus were found to display anti-proliferative activities against TNBC in vitro and in vivo. Furthermore, aurovertins also display the inhibitory activity against metastasis of TNBC. In the project, NO donors were used to structural modification of aurovertins to improve their drug-ability based on combination principles. All compounds were then assayed for their anti-proliferative and anti-metastsis activities against TNBC. At the same time, the synergistic effect and its mechanism were revealed by bioassay and statistical analysis. After bioassay and structural analysis, the structure and activity relationship will be revealed. . The implementation of this project will offer experiment data for the use of NO donor as a universal molecule for the modification of compounds with anti-tumor activities. Furthermore, the project may provide safe and effective lead compounds for treatment of TNBC, which has a positive meaning for the health of women.

三阴乳腺癌（TNBC）是一种特殊的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌患者的15%左右。TNBC预后易发生转移和复发，且目前还缺乏针对性的TNBC治疗药物。. 本项目在前期发现真菌来源的aurovertins具有显著抑制TNBC生长和转移作用的基础上，针对aurovertins成药的缺陷-水溶性和毒性，采用拼合原理利用水溶性NO给予体对aurovertins进行结构修饰，然后通过体内外模型评价修饰产物的抗TNBC活性及抗转移作用。在活性评价同时考察aurovertins与NO给予体是否具有协同作用，并探讨其协同机制。最后采用化学与生物相结合的方法，完成耦合体抗TNBC作用的构效关系研究。. 本项目的实施，将进一步为NO给予体作为抗肿瘤化合物结构修饰的一种通用小分子提供实验依据，同时为TNBC的治疗提供有效安全的先导化合物，对妇女的健康有着积极意义。

三阴型乳腺癌（TNBC）是一种高度异质性、高转移和最难治愈的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌患者的15%左右。目前临床还缺乏针对性的TNBC治疗药物。. 本项目在前期发现aurovertins具有显著抑制TNBC生长和转移作用的基础上，针对aurovertins成药的缺陷，采用拼合原理 设计合成了30余个NO给予体-aurovertins藕合体。体外活性评价表明部分化合物具有很强的选择性抑制TNBC增殖和转移作用，其活性优于母体化合物，并表现出协同作用。研究表明还藕合体可以诱导TNBC的凋亡和铁死亡。构效关系研究表明呋咱母核上的吸电子取代基有利于活性的增强，此外连接链对于活性也具有明显的作用。通过体外NO的释放实验表明藕合体活性与NO的释放速度有明显的关系。采用 BALB/c鼠源乳腺癌原位移植瘤模型评价了化合物4d 对4T1 的肺转移抑制作用，结果表明4d具有显著的抗TNBC转移作用。采用裸鼠人源三阴乳腺癌移植瘤模型评价耦合体4d体内抗TNBC作用，表明4d具有很强的抗TNBC作用化合物。4d在10和20mg/Kg剂量下对肿瘤抑制率为达到了89.16%和90.69%，其活性明显优于母体化合物以及TNBC临床一线治疗药物表阿霉素。机制研究表明aurovertin B可提高TNBC中双特异性磷酸酶1(DUSP1)蛋白水平，进而影响下游AKT-mTOR信号通路，并明确了DUSP1在TNBC的发展中的重要调控作用。. 在本项目的资助下，项目组已发表SCI论文10篇，授权国家发明专利2项。以本项目获得的研究成果为基础，新申报成功国家自然科学基金1项、浙江省新药创制重点研发项目1项。本项目的实施，为NO给予体作为抗肿瘤化合物结构修饰的一种通用小分子提供实验依据，为TNBC的治疗提供潜在新靶点，并提供具有自主知识产权的抗TNBC生长和转移候选药物，具有良好的理论意义和临床应用价值。