大分子环肽抗生素Tyrocidine A糖基衍生物的全合成及抑菌活性研究

Tyrocidine A（TA）是从枯草杆菌中分离的有很强的抗耐药菌活性的环十肽，是当前开发新型抗生素的研究热点之一，其作用靶点为细菌细胞膜。糖分子在生物细胞膜组成、维持细胞的功能（如信号传导、信息识别）等方面有着极为重要的作用。因此，在TA结构中引入糖基可增强它与细菌细胞膜之间的相互作用，同时也可解决TA水溶性差等缺点。我们采用固相和液相合成技术，首次用化学合成的方法在TA结构中引入不同糖分子，成本低廉，操作简便，已经合成的含糖基的3个TA衍生物都具有较好的水溶性。初步的抑菌活性结果表明，糖基和环肽之间以一个短连接基团相连可保持其抑菌活性。本项目我们拟在TA分子中引入含短连接基团的10种糖基，包括3种来自于天然抗生素的糖基，合成系列衍生物，并对其抑菌活性特别是耐药菌抑制活性进行评价，研究其空间构型和构效关系，争取发现1-2个高活性的TA衍生物。本研究对开发新型抗耐药菌抗生素有重大意义。

本项目我们顺利完成了任务书所规定的相关工作。主要成果如下：（1）完成16种糖氨基酸的合成 (原计划合成10种)；（2）完成16种Tyrocidine A糖基衍生物的合成 (原计划合成10种)；（3）完成12种Tyrocidine A糖基衍生物的抗菌活性研究，部分化合物的抑菌活性优于Tyrocidine A；（4）已培养研究生3名，在本基金的资助下已发表论文6篇，其中SCI收录4篇（原计划发表论文2-3篇）； 申请专利2项（原计划申请1项）,此外，以优选化合物为基础的候选药物研究获科技部重大专项立项。