梨状皮层调控癫痫发作的脑环路机制的多模态研究

Epilepsy, a chronic neurological disorder characterized by recurrent unprovoked seizures, affects 1% of population. Exploring neural network behavior is crucial for understanding epileptogenesis, seizure propagation, and epilepsy treatment. Previous studies suggest that piriform cortex may act as a key seizure-trigger zone or, even epileptogenesis. However, unlike hippocampus, the role that the piriform cortex may play in epilepsy has not been widely recognized. What lacks more is the studies that involve functions of piriform cortex in epilepsy by multimodal method. We provided evidence based on previous reports and our preliminary data that suggest that piriform cortex may act as a hub in epileptogenesis. In this project, we will utilize optogenetics in combination with fMRI, neurotropic virus tracing, multi-channel electrophysiological recording and behavior representation to determine the specific functional role of piriform cortex in seizure regulation, and refine the underlying anatomical connection and neural circuit mechanism. This project will provide new information to understand epilepsy neuropathology, and may shed new light on epilepsy treatment.

癫痫是由多脑区同步异常放电所致的反复且突发性发作的常见脑疾病。其起源脑区、传播流向及相关环路调控机制不明是限制难治性癫痫（以颞叶癫痫较为常见）精准治疗的重要原因。目前关于颞叶癫痫的研究大多集中于海马等脑区。而梨状皮层也被认为是颞叶癫痫的病灶区甚至可能是起源区。但目前仍缺乏环路层面的多模态研究，以确定梨状皮层在癫痫调控中的地位。申请人根据文献报道及前期利用光遗传激活梨状皮层不同类型神经元获得差异化癫痫调控的结果，提出梨状皮层可作为调控癫痫发作的关键脑区的假说。基于申请人在动物磁共振成像研究中的丰富经验，项目拟整合光遗传学、磁共振脑功能成像，并结合病毒环路示踪、多导电生理记录和动物行为表征，解析梨状皮层调控癫痫发作的功能和结构环路构成，确定环路内的信息流向和关键节点，从而验证该假说，并深入探究其细胞和环路作用机制。研究结果将有助于理解癫痫病理，为梨状皮层是否具有成为癫痫治疗靶点的潜力提供依据。

癫痫是由多脑区同步异常放电所致的反复且突发性发作的常见脑疾病。其起源脑区、传播流向及相关环路调控机制不明是限制难治性癫痫（以颞叶癫痫较为常见）精准治疗的重要原因。目前关于颞叶癫痫的研究大多集中于海马、杏仁核、内嗅皮层等脑区。而梨状皮层也被认为是颞叶癫痫的病灶区甚至起源区。但目前仍缺乏环路层面的多模态研究，以揭示梨状皮层在癫痫调控中的作用和地位。基于申请人在动物磁共振成像研究中的丰富经验，该项目整合了磁共振脑功能成像（静息态和刺激态磁共振脑功能成像）、神经调控技术（光遗传学和化学遗传学），并结合了环路示踪技术、多通道电生理记录、多通道光纤记录和动物行为表征，从而验证了梨状皮层可作为调控癫痫发作的关键脑区，解析了梨状皮层调控癫痫发作的功能和结构环路构成，并深入探究了其细胞和环路作用机制。我们的研究结果显示：梨状皮层中不同类型神经元具有差异化的癫痫调控作用；点燃梨状皮层诱导癫痫发作后会引发全脑广泛性、长时程激活；梨状皮层的反复点燃导致大脑静息态功能连接发生增强性重组；梨状皮层与前嗅联核、杏仁核-梨状区过渡区、内嗅皮层等脑区有直接投射，其中梨状皮层-内嗅环路为该癫痫发作的关键神经环路。本项目的多模态研究从细胞、脑区、环路、脑网络水平上对梨状皮层调控癫痫发作开展了系统研究，有助于进一步理解癫痫的发作和传播病理机制；提示梨状皮层为颞叶癫痫治疗或干预的潜在关键靶点。