氧化损伤诱发胃癌相关性抑郁的分子机制研究

随着生物-心理-社会医学模式的建立，肿瘤相关性抑郁逐渐受到重视。胃癌是我国发病率最高的消化道恶性肿瘤，我们前期研究发现胃癌相关性抑郁患者，细胞免疫功能低下，氧化应激水平升高，氧化损伤指标8-OHdG等水平升高，抗氧化防御能力下降。本研究在既往的研究基础上，以临床心理测评为分组前提，以氧化损伤为切入点，利用PCR-RFLP、流式细胞仪、染色体分析、电镜、激光共聚焦及基因芯片等分子生物学技术，对比分析各组患者5-HT含量，脂质过氧化程度、DNA损伤、蛋白异常、线粒体损伤及功能障碍等差异情况，观察细胞形态及线粒体超微结构变化；寻找调控胃癌相关性抑郁的可能信号通路信息和关键蛋白。本项目紧密结合临床，旨在明确诱发胃癌相关性抑郁的发生机制，为进一步获得肿瘤相关性抑郁的理想标志物和探索分子靶向治疗提供理供理论依据和实验基础。

本课题通过心理测评分组，运用PCR-RFLP，激光共聚焦，酶联免疫吸附实验（ELISA），荧光实时定量PCR及western-blot等分子生物学技术，动态观察胃癌伴抑郁患者不同氧化应激水平下外周血单核细胞的增殖、分化和凋亡情况，并通过对胃癌伴抑郁组、胃癌组、抑郁组和健康人术前血浆中IL-6、IL-1β、Leptin（Lep）、OB-R、CAT、SOD、MDA的表达水平以及胃癌患者术后癌组织及正常胃组织中Lep mRNA、OB-R mRNA、PTEN mRNA、FOXO3a mRNA、miR-21和pdcd4蛋白的表达水平的检测，对比分析抑郁程度和血清IL-6、IL-1β、Lep、OB-R含量及癌组织中Lep和OB-R 修复基因水平之间的关系，分析Lep和OB-R与肿瘤局部浸润和远处转移以及患者是否伴有抑郁障碍的关系；分析氧化损伤和血清CAT、SOD、MDA含量及与抑癌基因PTEN、 FOXO3a和miR-21、pdcd4的表达有相关性，提示机体抗氧化能力的减低伴随抑癌基因PTEN和FOXO3a 的低表达；而胃癌组织中miR-21表达增强，pdcd4的表达下调，提示pdcd4可能是miR-21的靶向基因，miR-21可能通过负向调控pdcd4的表达，参与了氧化应激所致的胃癌的发生。该课题揭示胃癌相关性抑郁发生的分子机制，提出氧化应激相关信号通路调控抑郁的观点，进一步论证胃癌相关性抑郁的靶向治疗的可行性。该课题为有效地治疗胃癌提供实验和理论依据。