钯催化烯丙位碳氢键不对称官能化反应研究

C-H activation is a rapidly developed hot topic in recent years, among them the palladium catalyzed allylic C-H functionalization is a new bonding process though allylic C-H activation to form π-allylpalladium intermediate and late-stage transformation. Through such a process, the effective conversion of basic chemical raw materials alkenes to different types of value-added chemicals is realized in a green economy pathway. Since the importance of allylic C-H functionalization reaction in the chemical transformation, it attracts more and more chemists' attention. However, due to the relatively low activity of allylic C-H bonds, diverse functionalization under mild conditions, particularly highly selective asymmetric functionalization of allylic C-H bonds, is still a great challenge. This project mainly includes the following content: exploring new methodology of highly selective palladium-catalyzed asymmetric allylic C-H functionalization by the design of different types of substrates and fine-tuning of ligands and counter anion to regulate the reactivity of palladium catalysts, meanwhile careful and in-depth exploration of the reaction mechanism is conducted; application of the palladium catalyzed allylic C-H functionalization to the synthesis of multiple drugs and natural products, providing a more simple and efficient diversity-oriented synthetic route for more complex natural product molecules.

碳氢键活化是近年来快速发展的热门领域，其中钯催化烯丙位碳氢键的官能化反应是指一类通过二价钯活化烯丙位碳氢键并形成烯丙基钯中间体，然后经过后续反应完成烯丙位新的成键过程的反应。通过这样一个过程，可以实现从最基础的化工原料烯类化合物到不同种类高附加值化合物的最直接经济的绿色高效转化。但是由于烯丙位碳氢键的活性比较低，所以实现在温和条件下烯丙位碳氢键的多样性官能化反应，特别是高选择性地不对称官能化反应，仍然具有很大的挑战。本项目主要内容包括：设计不同类型的反应底物，通过调控二价钯催化剂的配体及其抗衡阴离子，实现二价钯催化剂对烯丙位碳氢键的高选择性地活化，探索发展一系列二价钯催化的烯丙位碳氢不对称官能化反应的新型方法学，同时进行细致深入的反应机理探究；将钯催化烯丙位碳氢的官能化反应直接应用于多种药物分子和天然产物的合成，为更多的复杂天然产物和药物分子的多样性导向合成提供一条更简捷高效的途径。

不对称烯丙基取代反应是构筑手性化学键的重要方法之一，通常该类反应需要使用高活性的烯丙基试剂，例如烯丙基碳酸酯，烯丙基卤代物等。相较于经典的不对称烯丙基取代反应，烯烃烯丙位碳氢键的直接不对称官能化反应具有更好的原子经济性和步骤经济性。通过手性配体及手性阴离子调控，我们实现了多种类型α-烯烃烯丙位碳氢键的不对称催化转化，合成了结构多样的手性化合物，并将该方法学应用合成多种天然产物和药物分子。此外，通过对照实验和结合现代计算化学手段，我们还对本项目中所涉及的反应机理进行了深入的探索和研究，首次提出了一种基于质子和电子对协同转移的新型碳氢键活化模式。.在基金资助期间，我们主要完成了三部分内容工作，包括烯烃烯丙位碳氢键分子内不对称官能化反应构筑手性杂环、多种烯烃烯丙位碳氢分子间烷基化反应和手性阴离子诱导的钯催化烯丙基化反应。通过分子内不对称胺化和氧化反应，高效构建了手性四氢嘧啶和苯并二氢吡喃骨架，并成功应用于药物分子Letermovir和天然产物Gonytolide C的不对称催化。通过质子和电子对协同转移的机理，实现了1,4-二烯，非活化末端烯烃和烯丙基醚的烯丙位碳氢键直接不对称烷基化反应，其中亲核试剂的几何构型和配位模式可以很明显地影响1,4-二烯烯丙位碳氢键不对称烷基化反应产物的区域选择性和双键Z/E选择性。基于钯配合物、有机胺和手性布朗斯特酸三元催化剂体系，通过手性阴离子诱导，实现α-取代丙醛和1,4-二烯烃或炔烃的直接不对称偶联反应，以良好的产率、优良的区域选择性和立体选择性得到了结构多样的手性醛类化合物。目前以第一作者和通讯作者身份发表学术论文10篇，其中在J. Am. Chem. Soc.发表学术论文2篇，Angew. Chem. Int. Ed.发表学术论文2篇，Org. Lett.发表学术论文2篇，J. Org. Chem.发表学术论文1篇，Organometallics发表学术论文1篇，Acta Chim. Sinica发表学术论文1篇，Chem. Lett.发表学术论文1篇。