颈动脉体窦神经及肾交感神经长时程易化在慢性间歇低氧所致高血压中的相互作用及调控机制

It is well characterized that a potentiated sympathetic nerve activity is a hallmark of hypertension after chronic intermittent hypoxia (CIH) exposure. However, the relationship between CIH and the mechanisms underpinning excessive sympathetic activity is not elucidated completely, which has been attributed to enhanced responsiveness of carotid body, exaggerated renal sympathetic nerve activity, and central mechanisms. Long-term facilitation (LTF) originating from the carotid body sinus afferent nerve and renal sympathetic nerve activity implicate in triggering enhanced sympathetic nerve activity and systemic hypertension elicited by CIH associated with recurrent apnoeas. An experimental rat model of CIH simulating OSAHS and LTF of hypoglossal nerve discharge evoked by CIH have been established in our previous studies. Based on our previous researches, the purposes of this study include: (1) To establish experimental animal models of CIH imitating OSAHS and LTF from sinus nerve of carotid body and renal sympathetic nerve activity induced by CIH. (2) To explore the interactions of sensory LTF of carotid body sinus nerve and renal sympathetic nerve activity LTF. (3)To examine the roles of 5-HT/5-HT2AR/ protein kinase C (PKC) pathway in mediating sinus nerve LTF of carotid body by CIH.(4) To clarify the effects and regulation of central NADPH oxidase, reactive oxygen species, RhoA/Rho-kinase pathway in mediating nerve activity LTF,and to elucidate the roles of central nervous system mechanisms involving in hypertension and nerve activity LTF caused by CIH. To investigate CIH evoking long-term facilitation of carotid body sinus nerve and renal sympathetic nerve activity and their modulations may contribute to the understanding of the pathogenesis of CIH-induced hypertension.

交感神经兴奋性增强是慢性间歇低氧（CIH）所致高血压的重要特征，但对其机制尚未完全阐明。颈动脉体、肾交感神经以及血管中枢均参与不同调控，其中，颈动脉体窦神经及肾交感神经长时程易化（LTF）在 CIH 所致血压升高和交感神经兴奋性增强中起重要作用。我们曾成功建立 OSAHS 模式 CIH 大鼠模型以及 CIH 诱导的舌下神经 LTF。 我们拟在已有工作基础上开展以下研究：建立模拟人体 OSAHS 模式 CIH及其诱导的颈动脉体窦神经及肾交感神经 LTF；探讨在 CIH 所致高血压过程中，颈动脉体窦神经 LTF 与肾交感神经 LTF 的相互作用；探讨 5-HT/5-HT2AR/PKC 通路在 CIH 诱导颈动脉体窦神经 LTF 中的作用；研究中枢性 NADPH 氧化酶→活性氧族→RhoA/Rho 激酶信号通路的存在，籍以探讨 CIH 诱导颈动脉体窦神经及肾交感神经 LTF 的中枢调节机制。

本项目包括四部分研究内容：1．建立模拟人体 OSA 模式的CIH动物模型；2．建立CIH 诱导的颈动脉体窦神经活性 LTF 以及肾交感神经 LTF，并探讨二者在 CIH 所致高血压中的作用；3．探讨颈动脉体窦神经 LTF 与肾交感神经活性增强及 LTF 的相互作用；4．探讨中枢性氧化应激在 CIH 所致颈动脉体窦神经、肾交感神经活性 LTF及血压升高中的调控机制。.以上均已按计划顺利进行，主要研究结果：.（一）成功建立了一种新型可模拟人体上气道反复阻塞特征的OSA兔模型。该模型为自我设计，达到了实验要求，可以模拟人类 OSA的基本特征，包括慢性间歇低氧、升高血压、损害心脏功能、增加炎症及氧化应激等。.（二）探讨了颈动脉体窦神经活性 LTF 以及肾交感神经 LTF 在 CIH 诱导高血压中的作用和调控机制。1.明确了 NOX4 源性 ROS 介导的RhoA/ Rho激酶途径参与了 CIH 诱导的颈动脉体窦神经活性 LTF 及肾交感神经 LTF，并在高血压中起重要作用。2．探讨了慢性间歇低氧对脏器功能的损害及保护机制。(1) 研究结果表明，内源性硫化氢（H2S）在维持心血管功能方面具有重要作用，而PAG这一γ胱硫醚H2S裂解酶抑制剂，能有效保护CIH所致心肌损伤。（2）发现血管紧张素 1-7 能通过抑制炎症和氧化应激和纤维化而保护 CIH 所致肺损伤及肾损伤。（3）探讨了 CIH 对心肌的损害作用并发现 C1 抑制剂对心肌损害具有保护意义。（4）探讨了CIH 大鼠血液流变学改变，并认为CIH 引起的血液流变学变化参与了 CIH 引发的血管损伤。.（三）探讨了 OSA 相关 CIH 对疾病的影响，包括：（1）HSPB7 基因多态性与扩张型心肌病心衰患者发生的陈施呼吸存在相关性。（2）OSA 所致 CIH 可以加重慢性阻塞性肺病患者的气道炎症、增加重症哮喘患者急性加重的频率。（3）腺样体扁桃体切除可以减轻 OSA 患儿的遗尿、并降低交感神经兴奋性。.（四）探讨了中枢性氧化应激在 CIH 所致颈动脉体窦神经、肾交感神经活性 LTF及血压升高中的调控机制。发现 NADPH 氧化酶、活性氧族、RhoA-Rho 激酶信号通路参与了 CIH 诱导的中枢性氧化应激、SNA 增强及血压升高。