肌萎缩侧索硬化症调节的新靶点-核糖体S6激酶1

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neuromuscular disorder. 95% of patients die within 5 years after disease onset. Currently there is no effective treatment. A pathological hallmark of ALS is the appearance of defective mitochondria and accumulation of misfolded proteins in both motor neurons and muscle cells. Autophagy is a cellular process that targets damaged organelles or proteins for degradation in the lysosome. Growing evidences including our preliminary studies show defective autophagy activities in ALS.This project aims to test a clinically-approved drug named Leflunomide as a potential therapeutic reagent for treatment of ALS. Leflunomide is currently used for treatment of rheumatoid arthritis.We have encouraging data to show that Leflunomide can also target S6K1 which is one of the most important proteins in autophagy pathway. Utilizing multiple experimental approaches, our team effort will test the effect of Leflunomide on S6K1 that plays a key role in this protein degradation pathway. We will explore actions of this drug on ALS motor neuron cell line. Fulfillment of these studies will advance our understanding of the cellular and molecular defects in ALS, and provide a new molecular target for clinical treatment of ALS in the future.

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经肌肉疾病。95%的病人通常会在发病后5年之内死亡，迄今尚无治疗该病的有效措施。ALS的主要病理特征表现为在运动神经元和肌肉细胞中出现线粒体病变和折叠错误蛋白的累积。自体吞噬是受损的细胞器或蛋白质被自噬小体包裹然后进入溶酶体中降解的细胞过程。近期研究也包括我们的前期实验发现在ALS进程中出现了异常的自体吞噬现象。来氟米特是目前临床治疗类风湿的药物，本课题组最近发现该药同样会作用于自体吞噬途径中的关键蛋白S6K1。故本课题旨在利用来氟米特调节自体吞噬信号途径来治疗ALS。我们将通过建立ALS运动神经元的细胞模型，探讨来氟米特对于自体吞噬途径中的关键酶S6K1的作用，在运动神经元细胞模型中检测该药的作用机制和治疗效果。相信本课题的研究能进一步解释ALS进程中的细胞和分子缺陷，为将来临床治疗ALS提供新的分子靶点。

肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经肌肉疾病。95%的病人通常会在发病后5年之内死亡，迄今尚无治疗该病的有效措施。ALS的主要病理特征表现为在运动神经元和肌肉细胞中出现线粒体病变和折叠错误蛋白的累积。前期实验发现在ALS进程中出现了异常的自体吞噬现象。S6K1是调节自噬信号通路和蛋白合成通路的关键蛋白，通过调节S6K1的活性，降低S6蛋白的磷酸化水平可以减少ALS运动神经元细胞模型中错误蛋白的表达，同时抑制细胞的自噬发生，调节由于自体吞噬失控而引起的运动神经元死亡。本研究构建了ALS运动神经元细胞模型，通过调控自噬信号通路和蛋白合成通路的关键蛋白靶点S6K1，验证了S6K1在ALS运动神经元细胞模型中调控自噬效应和错误蛋白表达的作用和机制。S6K1有望成为治疗ALS的潜在新分子靶点。来氟米特是目前临床治疗类风湿的药物，S6K1是Leflunomide作用的靶分子，能够调节细胞的自噬和蛋白合成，Leflunomide理论上对ALS疾病的发展进程有积极作用，因而本研究意图找到Leflunomide治疗ALS的新机制。通过检测细胞模型线粒体的结构、跨膜电位、钙离子和线粒体超氧化物，观察Leflunomide是否有恢复ALS细胞模型钙信号稳态及线粒体功能的作用。但实验结果提示Leflunomide不能调节线粒体内钙离子变化和超氧化物的产生。实验结果还需进一步重复证明。如何恢复ALS疾病进程中线粒体稳态和改善其代谢功能，有可能成为治疗ALS、改善ALS疾病进程的新思路，具体机制的研究和新型治疗药物的寻找有待更深入的研究证明。