基于iPS细胞模型对马凡综合征基因突变协同致病机制的研究

Marfan syndrome (MFS) is an autosomal dominant connective tissue disorder typically involving the ocular, skeletal and cardiovascular systems, and aortic aneurysms/dissection mainly contributes to its mortality. MFS exhibits high clinical heterogeneity, as significant phenotypic variability is commonly observed between affected members of different families, even within a family with the same mutation. But the mechanism is not clear. In our genetic testing programe, an interesting Marfan family was enrolled. The proband and her mother carried the same FBN1 pathogenic mutation, but with different severity of aortic lesions, suggesting a genetic synergistic effect or modification factor might exist. This study was designed to develop an iPS-VSMC model, through culturing patient-specific induced pluripotent stem cells and inducing them into vascular smooth muscle cells, to study the potential genetic synergistic gene or modifiers in the progression of aortic disease.

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，病变累及多个器官系统，其中心血管系统异常（主要包括主动脉瘤/夹层）是导致马凡综合征患者死亡的最主要原因。患者临床表现差异大，不同突变携带者甚至同一家庭相同突变携带者之间临床表现可能有所不同，但机制尚不明确。通过基因测序筛选特殊马凡家系，先证者及其母亲均有主动脉疾病且在我院手术治疗，基因检测结果显示两人携带有相同的FBN1致病突变，但主动脉病变的严重程度却存在很大差异，提示突变协同致病效应或修饰因子的存在。本研究旨在由致病原因明确（携带致病性FBN1基因突变）的主动脉疾病患者入手，培养患者特异性诱导型多能干细胞，诱导分化出血管平滑肌细胞，以iPS-vSMC为模型，探究罕见突变对主动脉疾病进展及表型的影响，阐述主动脉疾病的协同致病机制。

马凡综合征（Marfan syndrome，MFS）是一种常染色体显性遗传的结缔组织疾病，病变累及多个器官系统，其中心血管系统异常（主要包括主动脉瘤/夹层）是导致马凡综合征患者死亡的最主要原因。患者临床表现差异大，不同突变携带者甚至同一家庭相同突变携带者之间临床表现可能有所不同，但机制尚不明确。通过基因测序筛选特殊马凡家系，先证者及其母亲均有主动脉疾病且在我院手术治疗，基因检测结果显示两人携带有相同的FBN1致病突变，但主动脉病变的严重程度却存在很大差异，提示突变协同致病效应或修饰因子的存在。本研究旨在由致病原因明确（携带致病性FBN1基因突变）的主动脉疾病患者入手，培养患者特异性诱导型多能干细胞，诱导分化出血管平滑肌细胞，以iPS-vSMC为模型，探究罕见突变对主动脉疾病进展及表型的影响，阐述主动脉疾病的协同致病机制。.本研究通过血管中心与实验诊断中心合作，收集主动脉疾病患者血液样本，进行外周血单个核细胞(PBMC)的提取，并利用一名同时携带两种复合杂合变异FBN1，c.2613A>C(p.Leu871Phe)和c.684_736+4del马凡患者的PBMC，诱导成多能干细胞系(iPSC)，并且具有向三胚层分化的能力，核型正常。同时已经成功进一步该例马凡患者的iPSC诱导分化成血管平滑肌细胞，实现以iPSC诱导分化为VSMC为模型，探究罕见突变对主动脉疾病进展及表型的影响，阐述主动脉疾病的协同致病机制。我们提取具有遗传倾向的患者血液DNA，进行基因检测（主动脉Panel，MLPA，WES），建立成熟的基因检测流程，为建立中国人群主动脉疾病遗传数据库提供一定的数据支持。我们同时分析了54例LDS（Loeys-Dietz syndrome）患者，进行了基因型-表型关联分析，发现携带（可能）致病LDS基因突变患者的心血管疾病事件（心血管死亡/夹层）的发生比携带临床意义不明的LDS基因突变患者更严重。