B7-H4在胃癌肿瘤微环境中表达的临床意义及调控机制

申请者前期研究发现：B7家族新成员协同刺激分子B7-H4在大约45%的胃癌患者组织中呈高表达，B7-H4的高表达与患者的生存时间呈负相关，但B7-H4在胃癌发生发展中的确切作用机制尚未明确。.本课题选择胃癌为研究对象，围绕肿瘤微环境与肿瘤免疫调控这个科学问题，从不同水平分析B7-H4在胃癌中的表达及其临床相关性，探讨B7-H4作为胃癌患者早期诊断和预后评价指标的可能性。利用全基因表达谱芯片和microRNA芯片技术，筛选B7-H4高表达和低表达的胃癌组织中存在差异的相关基因和可能参与调节B7-H4的microRNA，研究胃癌组织中B7-H4表达的调控机制，旨在寻找肿瘤组织异常表达B7-H4的关键调节因子或通路，并结合B7-H4分子的敲基因小鼠诱发胃癌模型实验，阐明B7-H4分子在胃癌发生发展中的作用和意义。

协同刺激分子B7-H4是B7家族的重要成员，在专职抗原递呈细胞、非淋巴组织和部分肿瘤细胞上表达，可通过抑制T细胞增殖、细胞因子的产生和细胞周期负性调控T细胞的免疫应答。申请者前期研究发现，B7-H4在胃癌组织中呈高表达，并且其表达水平与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移及患者预后密切相关。本项目是在前期工作基础上继续围绕B7-H4在胃癌肿瘤肿瘤微环境中表达的临床意义及调控机制进行深入研究。首先，我们就B7-H4在胃癌肿瘤微环境中的表达特征进行深入探讨，并证实B7-H4在胃癌组织中呈阳性表达，并主要定位于胃癌细胞的细胞膜，特别是在Ki67+高度增殖的胃癌细胞、CD34+血管内皮细胞中呈高表达、浸润CD19+B细胞、浸润CD68+巨噬细胞中呈高表达，而在胃浸润CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD57+NK细胞中呈弱表达。其次，B7-H4作为一个重要的负性调控共刺激分子，与胃癌肿瘤微环境中B7-H1表达水平、Foxp3+Treg浸润程度呈显著正相关，上述三项指标在胃癌患者预后评估中具有重要的临床应用价值；再次，我们进一步探讨B7-H4及粘附分子CD11c在胃癌组织中的不同表达水平结合过继细胞免疫治疗（CIK）CIK治疗对胃癌患者预后的影响。CIK联合化疗组和单纯化疗组除在转移情况存在差异外，其余临床资料及B7-H4、CD11c表达水平在两组间无分布差异。CIK联合化疗+CD11c高表达+B7-H4低表达患者无瘤生存期及生存期明显高于单纯化疗+CD11c低表达+B7-H4高表达患者。调整了性别、年龄、TNM分期、肿瘤分化程度、肿瘤大小等混杂因素后，与CIK联合化疗+CD11c高表达+B7-H4低表达组相比，单纯化疗+CD11c低表达+B7-H4高表达组患者的复发率和死亡率明显升高，其HR(95%CI)分别为5.06(1.64-15.56)、6.51(2.09-20.29)，因此，CD11c高表达、B7-H4低表达胃癌患者接受CIK联合化疗的治疗方案将可能延长无瘤生存时间及生存时间。