高灵敏度化学交换饱和转移磁共振分子影像探针的构建及应用

Chemical exchange saturation transfer (CEST) is a new type of magnetic resonance imaging (MRI) technology. It not only possesses the advantages of safe, noninvasive, and high spatial resolution, which the traditional MRI has, but also can distinguish different kinds of MRI contrast agent and realize the imaging detection of pH and temperature. So CEST shows broad application prospects in tumor diagnosis. However, the sensitivity of CEST still need to be further improved due to the limitation of small chemical shift difference, slow proton exchange rate, and less proton number of contrast agent. In this proposal, arginine with fast proton exchange rate will be conjugated to the suface of Fe3O4 nanoparticle for constructing a new kind of contrast agent. On the one hand, the large magnetic moment of Fe3O4 nanoparticle can enhance the chemical shift difference of contrast agent, on the other hand, the nanoparticle can provide more binding sites and thus increase the proton number of each contrast agent unit, and thus improve the sensitivity of CEST imaging. The relationship between particle size of Fe3O4, saturation magnetization of Fe3O4, and chemical shift of arginine will be revealed. It is expected that the research results of this proposal will be potentially helpful for designing and preparation of high sensitivity CEST molecular imaging probes.

化学交换饱和转移是一种新型的磁共振成像技术，不仅具有传统磁共振成像安全、无创、高空间分辨率的优点，同时还可区分不同的造影剂，实现pH值、温度等参数的成像检测，因此在肿瘤诊断方面具有广阔的应用前景。然而，受限于造影剂质子化学位移差小、交换速率慢、质子数目少等原因，该成像技术的灵敏度仍有待于进一步提高。本项目拟以Fe3O4纳米颗粒为核心，通过在纳米颗粒表面修饰具有高质子交换速率的精氨酸来构建一种新型的造影剂，一方面利用Fe3O4纳米颗粒巨大的磁矩提高造影剂质子的化学位移差，另一方面利用纳米颗粒表面较多的结合位点提高单个造影剂单元中可交换质子的数目，以期大大提高化学交换饱和转移磁共振造影剂的灵敏度，重点揭示Fe3O4纳米颗粒尺寸、饱和磁化强度与精氨酸质子化学位移之间的关系规律，为设计和制备高灵敏度化学交换饱和转移磁共振分子影像探针奠定理论和实验基础。

本项目围绕高灵敏度磁共振分子影像探针的设计及体内应用开展工作并取得了如下成果。首先，在磁性氧化铁纳米颗粒的可控制备方面，考虑到常规的釜式（烧瓶）合成方法单次产量受限而且批次间的重复性难以控制，创新性地将流动合成技术引入氧化铁纳米颗粒的合成当中，实现了氧化铁纳米颗粒宏量可控制备，为基于氧化铁纳米颗粒的磁共振分子影像探针奠定了基础。其次，发展了一种利用氧化铁纳米颗粒表面螯合基团标记放射性核素的新方法，利用过渡金属离子可与多个配体基团配位的特点，不仅可以将金属放射性核素标记到纳米颗粒表面，同时金属放射性核素还可交联表面配体分子，提高配体与纳米颗粒的结合能力，从而提高放射性核素的标记稳定性，不仅实现了磁共振/核医学双模态分子影像探针的构建，也为准确示踪纳米颗粒的体内行为奠定了基础。另外，构建了近红外发射的上转换纳米分子影像探针，成功实现了乳腺癌淋巴转移的高灵敏诊断，并利用上述所发展的放射性核素标记方法，详细研究了探针在小鼠体内的药代动力学行为。再次，发展了具有pH响应性的、基于铁离子和没食子酸的配位聚合物纳米探针用于光声成像指导下的光热治疗，该纳米探针在弱酸性条件下稳定、而在中性环境下能够分解成小分子配合物，因此，纳米材料在经尾静脉注射到小鼠体内后，能够在微酸性的肿瘤部位富集，而在正常的器官中快速分解并代谢出体外，大大提高了纳米材料的生物安全性。在上述基础上，通过引入聚乙烯吡咯烷酮作为高分子配体，可有效调控所得纳米颗粒的尺寸，获得超小尺寸（~2 nm）的配位聚合物纳米颗粒，并利用没食子酸中酚羟基邻位可以被放射性碘标记的特点，发展了一种可生物降解、可肾代谢、生物半衰期短的光声/磁共振/核医学成像指导的光热治疗探针，并详细揭示了该探针在小鼠体内的药代动力学行为。