氧化修饰蛋白质在骨关节炎中的作用及分子机制

Osteoarthritis (OA) is a global public health problem。Articular chondrocytes and synoviocytes activation, resulting in upregulation of matrix metalloproteinases and proinflammatory cytokine, is the key link of OA development. OA patients usually suffer from oxidative stress, resulting in the retention of oxidatively modified proteins. Previous studies and our pre-experiments confirmed that the oxidatively modified proteins are the important endogenous pathogenic media, with a wide range of pathological effects. However, the role and mechanism of oxidatively modified proteins in OA is unclear. By in vivo and in vitro studies, the project is planned to investigate 1) the pathological role of oxidatively modified proteins on the activation of chondrocytes and synovial cells and on the occurrence and development of OA , 2) the molecular basis of pathological roles of oxidatively modified proteins, including its receptors, the intracellular oxygen kinase signal transduction and gene regulation,3) the intervention measure and its effect on the activation of chondrocytes and synovial cells ,and on the occurrence and development of OA lesions. The project will provide a new theory of OA pathogenesis and some new intervention for OA, and provide new information for the pathogenic role of the modification products of proteins.

骨关节炎(OA )是全球性公共健康问题。关节软骨细胞和滑膜细胞激活，导致基质金属蛋白酶类和促炎细胞因子表达上调是OA发生发展的关键环节。OA患者普遍存在氧化应激致使体内氧化修饰蛋白质潴留。既往研究和我们的前期研究证实氧化修饰蛋白质本身是一类重要内源性致病介质，具有广泛的病理作用。然而，氧化修饰蛋白在OA的作用及机制尚不清楚。本项目拟通过体内、体外研究模型，探讨1）氧化修饰蛋白质对软骨细胞和滑膜细胞激活的病理学作用及其与OA发生发展的关系；2）氧化修饰蛋白质病理作用的分子基础，包括受体、细胞内氧应激酶系统、信号转导及基因调控；3）氧化修饰蛋白质病理作用的干预方法及其对软骨细胞和滑膜细胞激活、OA病变的影响。本项目将为OA的发病机制提供新理论，为干预OA提供新途径，并为研究蛋白质修饰产物的致病作用提供新信息。

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)可累及四肢及脊柱各关节，OA的主要临床表现为病变关节的疼痛、僵硬、变形和活动受限。随着社会老龄化，OA的发病率和医疗需求将持续升高，给家庭和社会带来沉重的经济负担。因此，OA是全球性的公共健康问题。研究OA发生发展的分子机制和防治途径不仅是当前医学界面临的挑战，也是保护我国有限医疗资源、关系到社会经济发展的重要课题。OA患者普遍存在以氧化还原失平衡为特征的“氧化应激”。作为氧化应激的后果，OA患者血液、关节液及关节软骨中的蛋白质的氧化修饰损伤明显增加。本研究拟探讨氧化修饰蛋白质作为一类内源性致病介质，是否通过氧化还原相关的应激途径参与OA 的发生和发展。本研究主要通过探讨氧化修饰蛋白质激活软骨细胞和滑膜细胞的病理学作用及其与 OA 的关系、氧化修饰蛋白质激活软骨细胞和滑膜细胞的信号转导机制以及阻断氧化修饰蛋白质的病理生物效应对软骨细胞和滑膜细胞激活以及对OA 的干预作用等方面内容，得出以下重要研究结果：1）建立OA动物模型，完成氧化修饰蛋白质对OA影响的体内研究；完成体内干预试验，观察不同信号阻断剂对氧化修饰蛋白质在OA中病理作用的影响；2）完成氧化修饰蛋白质激活软骨细胞和滑膜细胞的研究，观察氧化修饰蛋白质对MMPs、促炎细胞因子表达及细胞凋亡的影响，同时为氧化修饰蛋白质作用的受体及细胞内信号转导途径的研究做准备；3）完成氧化修饰蛋白质作用的受体及细胞内信号转导途径的研究； 完成不同层面阻断氧化修饰蛋白的病理生物效应对软骨细胞和滑膜细胞激活影响的研究。通过本研究项目，证实氧化修饰蛋白质激活软骨细胞和滑膜细胞异常表达 MMPs 及促炎细胞因子, 促进OA的发生发展。阐明氧化修饰蛋白质参与OA的分子机制。为OA的发病机制提供新理论，为 OA 的防治探索新途径。