抑郁样小鼠精子小分子非编码RNAs的鉴定及其在跨代遗传中的作用研究

Major depressive disorder (MDD) is a heterogeneous, highly prevalent, and moderately heritable disorder. Major depression in parents increases the overall risk in offspring for onset of depressive and other mental disorders, but the mechanism of its intergenerational transmission remains largely unknown. Recent researches show that small non-coding RNAs (sncRNAs) in sperm represent a form of molecular carrier for intergenerational inheritance. In our preliminary results, a serious decline in semen quality was found in depression-like mice. More importantly, the postnatal mortality and the incidence of depression under stress were significantly increased in the offspring of depression-like mice. Therefore, we hypothesized that depressive stress psychological response affects the behavior or physiological function of offspring by altering the epigenetic information of sperm sncRNAs. To test this possibility, the depression-like mouse model induced by chronic unpredictable mild stimulation (CUMS) will be used to identify sncRNAs of sperm by high-throughput sequencing. Then the changes in sncRNAs will be analysed by bioinformatics analysis technology, and its effect on the behavior or physiological function of offspring were explained by molecular biology, cell biology, neurobiology experiment. This study will reveal a novel function for sperm sncRNAs in regulating the behavior or physiological function of offspring, and provide a new thought for the rules of encoding and exchanging among environment (psychological stress), germline and somatic cells.

抑郁症是一种异质性、高度流行和中度遗传性疾病，父母的严重抑郁会增加后代患抑郁症和其他精神疾病的风险，而这种危害在代际间的传递方式还不清楚。表观遗传学最新研究显示，精子携带的小分子非编码RNAs (sncRNAs) 可作为代际遗传的介质。我们前期的研究发现，抑郁样小鼠的精液质量出现严重下降，且抑郁样小鼠的后代出生后的死亡率和应激条件下的抑郁发生率显著增加。因此我们推测，抑郁样应激心理反应通过改变精子sncRNAs的表观遗传信息，进而对后代的行为学或生理机能产生影响。为了验证这一假设，以慢性不可预测温和应激制备的抑郁样小鼠为研究对象，对精子的sncRNAs进行高通量测序，分析抑郁样小鼠精子sncRNAs的变化，并初步探讨这些表观遗传学信息的改变对于后代行为学或生理机能的影响。本研究为了解抑郁样应激心理反应的危害，以及心理应激反应-生殖细胞/早期胚胎-体细胞之间的编码和交换规律提供一些理论依据。

抑郁症是一种异质性、高度流行和中度遗传性疾病。流行病学研究表明遗传因素在抑郁症的发病过程中起着重要作用，父母的严重抑郁会增加后代患抑郁症和其他精神疾病的风险，而这种危害在代际间的传递方式还不甚清楚。本研究以慢性不可预测温和应激制备的抑郁样小鼠模型为研究对象，从生殖激素调控、生殖细胞增殖分化、精液品质质量、精子表观遗传学信息以及子代生长和抗应激能力等方面，系统分析研究了慢性应激诱发的抑郁样心理应激对生殖的危害以及其代际传递情况。研究结果发现，为期4周的慢性不可预测温和应激（CUMS）可诱导雄性小鼠产生抑郁样行为；抑郁样行为雄性小鼠的性欲及见栓率显著下降，而这一现象是由血清中睾酮水平下降所致；抑郁样行为雄性小鼠睾酮水平的下降并不依赖于睾丸间质细胞的凋亡，可能与间质细胞中脂质异常导致的睾酮合成原料不足有关；抑郁样应激心理反应可显著影响小鼠的精液品质质量，但对生殖细胞的增殖和分化没有显著影响；建立了抑郁样应激心理条件下的精子小分子非编码RNAs（sncRNAs）的数据库，发现抑郁样行为小鼠精子中的sncRNAs的组成分布发生了改变，rsRNA（rRNA-derived small RNAs）在sncRNAs中的比例显著增加，尤其是来源于18S-rRNA和28S-rRNA的rsRNA；建立了抑郁样行为雄性小鼠的子代群体，发现抑郁样行为小鼠的子代在21天内的存活率显著降低，且子代小鼠在CUMS外界刺激下更容易表现出抑郁样行为；建立了抑郁样行为小鼠情绪相关脑区的转录组数据库，筛选出9个与抑郁样行为相关的基因。本项目为临床上研究抑郁症与性腺机能减退症的关系及治疗提供了一定的理论支持，为了解抑郁样应激心理反应的危害，以及心理应激反应-生殖细胞/早期胚胎-体细胞之间的编码和交换规律提供了一些理论依据，也将为临床上的孕前检查提供潜在的分子标记物。