ICOS/ICOSL信号调控TH22细胞在特应性皮炎免疫损伤中的作用机制及临床意义

Atopic dermatitis (atopic dermatitis, AD) is a T cell-mediated, inflammatory skin disease. Recent studies show that, abnormal activation of TH22 plays an important role in the pathogenesis of AD. Our previous study found that in the second signal of T cell activation, costimulatory molecule ICOS/ICOSL expression was significantly higher in peripheral lymphocytes of AD patients. However, the exact role and mechanism of higher ICOS/ICOSL expression in AD is still to be explored. Basing on our previous research results, this project aims to further carry out the following research: 1, to investigate the correlation between ICOS/ICOSL and clinical indexes, further analysis of ICOS/ICOSL signals for the potential clinical significance in diagnosis and treatment of AD, in order to explore the immune function of the costimulatory signal pathway mediated by the exception occurs in the AD biological function in the development of abnormal expression of ICOS; 2, the effect of higher ICOS/ICOSL expression on TH22 cell function; 3, ICOS knockout mice and normal BALB/c mice were sensitized with SEB, respectively, the ICOSL function blocking antibody treatment on the incidence of BALB/c mice, then further study the role of ICOS/ICOSL in the pathogenesis of AD. Thus this project can provide new biomarkers with clinical significance for AD diagnosis and prognosis, and also may provide a theoretical and experimental basis for the new target of immune intervention.

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种T细胞介导的炎症性皮肤病。异常活化的TH22细胞通过介导炎症反应参与了AD的发病进程。共刺激分子ICOS/ICOSL信号在Th分化中具有重要作用，我们前期研究发现AD患者体内TH22细胞存在异常高表达的ICOS，此外ICOSL表达亦显著上调，但其确切的作用机制和临床意义尚未明确。本项目拟开展以下研究进一步探索：⑴探讨AD患者皮损处和外周血TH22细胞上ICOS表达与年龄分期、病情严重程度相关性，分析ICOS/ICOSL信号对于诊断和治疗AD的潜在临床意义；⑵ICOS信号途径的异常对TH22细胞功能的影响；⑶以SEB分别致敏ICOS基因敲除小鼠和正常BALB/c小鼠建立AD模型，进一步研究ICOS/ICOSL调控TH22细胞在AD发病进程中的作用。由此为AD诊断和预后判断提供有临床应用意义的新的生物学标志和免疫干预靶点。

目前临床上主要以系统性的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗常规治疗无效的重症AD，其副作用和个体差异往往使得治疗不能取得满意的疗效，因此新的免疫干预途径的发现对探寻治疗AD的有效手段具有重要的临床意义。近期研究发现，新的T细胞亚群，TH22细胞的过度激活在AD的发病进程中亦发挥着重要的作用，它们以不同与TH1和TH2细胞的方式参与了AD的发病进程。ICOS/ICOSL是一对重要的共刺激分子，在机体的免疫反应调节中发挥着重要的生物学效应。本项目拟开展以下研究：⑴探讨AD患者外周血和局部皮损处TH22细胞上ICOS表达与年龄分期、病情严重程度的相关性，检测AD患者皮损处ICOS/ICOSL表达和TH22细胞浸润，分析ICOS/ICOSL信号对于诊断和治疗AD的潜在临床意义，以此探索机体中该共刺激信号途径介导的TH22细胞免疫功能异常在AD发生发展中的生物学作用；⑵ICOS信号途径的异常对TH22细胞功能的影响；由此为AD诊断和预后判断提供有临床应用意义的新的生物学标志，同时也为新的免疫干预靶点的提出提供理论和实验依据。我们的结果显示，与正常健康对照者相比，AD患者外周血CD4+T细胞、TH22细胞上ICOS表达显著上调，CD14+单核细胞，以及CD19+B细胞上ICOSL的表达显著提高，同时AD患者皮损处ICOS+ 、ICOSL+和 IL-22+细胞浸润亦显著增加。CD4+IL-22+ICOS+ T 细胞比例跟AD患者的疾病严重程度、血清中IL-22和IgE的水平显著相关。ICOSL融合蛋白显著促进了AD患者外周血PBMC的增值、CCR-4/CCR-10的表达和IL-22的释放，以及角质形成细胞和经α-toxin刺激的AD患者PBMC共培养体系内中间丝相关蛋白的表达。我们的研究结果表明，ICOS/ICOSL信号通路的过度激活，可能参与了AD患者的免疫异常并促进了皮肤屏障功能的破坏。因此，CD4+IL-22+ICOS+ T 细胞可能作为潜在的防治AD的靶点。