四株南海沉积环境稀有放线菌的活性次生代谢产物研究

在"向海洋要药"的国际大背景下，海洋放线菌，尤其是稀有放线菌，拥有巨大的新药开发潜力，已从中发现了众多活性次生代谢产物，部分已进入临床研究。我国南海复杂多样的海底沉积环境，孕育着丰富而奇特的底栖放线菌类群和潜在的大量结构新颖的次生代谢产物，而目前国内针对南海稀有放线菌次生代谢产物的研究却很少。本项目拟针对从南海沉积环境样品中分离到的4株具有良好的抗菌和细胞毒性活性的稀有放线菌新种属，进行培养条件的筛选和优化，并进行大规模发酵，以生理活性为导向，结合化学筛选，通过活性追踪分离活性化合物，再根据其理化性质和波谱数据进行结构鉴定，展开新颖次生代谢产物的分离鉴定工作，对分离到的单体化合物进行进一步的抗菌和抗肿瘤等活性评价，并进行构效关系初探，以期发现新的活性先导化合物，为具有我国自主知识产权的海洋微生物药物开发奠定基础。

最近几年，从中国南海沉积物中分离到的海洋放线菌新种属越来越多，说明中国南海拥有极其丰富的海洋放线菌资源。过去二十年来，海洋放线菌逐渐成为新药开发的新源泉，并且产生了众多具有显著生物活性的次生代谢产物。然而，目前国内针对南海稀有放线菌次生代谢产物的研究却很少。本项目针对从海洋沉积环境样品中分离到的4株具有良好抗菌和细胞毒活性的稀有放线菌，进行培养条件筛选和优化，并进行规模发酵，以生理活性为导向，结合化学筛选，分离活性化合物，再根据其理化性质和波谱数据进行结构鉴定，对单体化合物进行抗菌和抗肿瘤等活性评价。以下分别总结陈述：.已经从菌株Micromonospora sp. SCSIO N160的发酵产物中获得13个化合物，其中新化合物3个：fluostatin I-K，绝对构型通过ECD计算确定; 具有抗金黄色葡萄球菌活性的化合物2个：rabelomycin和phenanthroviridone。.从菌株Pseudonocardia sp. SCSIO 01299的发酵产物中获得4个化合物，其中新化合物3个：pseudonocardian A-C；化合物deoxynyboquinone和pseudonocardian A-B表现出很强的细胞毒活性，IC50值在15-209 nM之间，同时，他们的抗菌活性也较强，MIC值在1-4 μg/mL之间。本研究首次从自然界中发现deoxynyboquinone，与pseudonocardian A-B都具有很高的新药开发价值。.从菌株Nocardiopsis alba SCSIO 03039的发酵产物中分离鉴定了9个化合物，包括7个二酮哌嗪类化合物，其中新化合物2个：nocazines D和E；化合物methoxyneihumicin具有一定的体外细胞毒活性。.从菌株Nocardiopsis sp. CNX037的发酵产物中得到2个新的环肽类化合物，nocardiamides A和B，其氨基酸连接顺序通过固相肽全合成方法确定。综上，本项目共从4株海洋稀有放线菌发酵产物中分离鉴定了27个次生代谢产物，其中新化合物10个，发现新的活性先导化合物2个，发表论文11篇，其中SCI论文8篇，国内核心期刊论文3篇，申请专利5项，其中4项已获授权，为具有我国自主知识产权的海洋微生物药物开发奠定了基础。