STAT3/MAVS/NLRP3炎症小体信号通路在动脉粥样硬化中的作用

Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease. Atherosclerotic lesion progression relied on persistent chronic inflammation in the artery wall. Abnormal innate immunity has been thought to contribute to the initiation and progression of atherosclerosis. As the key protein in the innate immunity signaling, MAVS showed pro-inflammatory actions in many noninfectious diseases. However its role in atherosclerosis has not been well studied. Here our preliminary data indicated that MAVS contributed to the inflammation in both vascular endothelial cell and macrophage. More importantly, we found overexpression of MAVS in endothelial cells increased the protein expression of NLRP3, suggesting that MAVS may mediate vascular inflammation by activating NLRP3 inflammasome. Next, through bioinformatics analysis, we found three STAT3 binding sites in the promoter region of MAVS. Meantime, in vascular endothelial cells, STAT3 inhibitor could decrease the expression of MAVS. These data indicated that transcription factor STAT3 may serve as an upstream regulatory molecule of MAVS. Thus we proposed the research hypothesis: STAT3-drived MAVS could be of importance in the initiation and progression of atherosclerosis through activating NLRP3 inflammasome. In the present proposal, employing the atherosclerotic animal models in vivo and cell models in vitro, we will fully investigate the role of MAVS in the pathogenesis of atherosclerosis using the genetic and pharmacological strategies. This research work will provide the new insights and potential targets for clinical intervention of atherosclerosis and atherosclerosis-related diseases.

动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病。近期研究显示固有免疫信号通路异常参与了动脉粥样硬化的发生与发展。MAVS是固有免疫信号通路中的关键蛋白，可以介导炎症的发生。我们的预实验结果显示：MAVS促进了血管内皮细胞及巨噬细胞的炎症反应；血管内皮细胞高表达MAVS可以显著上调NLRP3的表达，提示MAVS可能通过激活NLRP3炎症小体介导血管的炎症反应。进一步的信息学分析发现，在MAVS启动子区有三个转录因子STAT3的结合位点，在血管内皮细胞抑制STAT3活性，可以显著降低MAVS的表达，提示STAT3可能是MAVS上游的调控分子。因此我们推测：MAVS在STAT3的调控下，通过激活NLRP3炎症小体参与了动脉粥样硬化的发生和发展。本课题拟在动物、细胞和分子水平，通过基因敲除技术和特异性抑制剂，深入研究MAVS在动脉粥样硬化中的作用及机制，为临床干预动脉粥样硬化及其相关疾病提供新的可能靶点。

动脉粥样硬化是一种慢性进行性炎性疾病，巨噬细胞活化，内皮损伤和平滑肌细胞增殖迁移参与了动脉粥样硬化发病过程。MAVS是固有免疫信号通路中的关键蛋白，定位于线粒体外膜，影响线粒体功能并介导炎症的发生。因此，本研究以MAVS以及线粒体功能为切入点探索动脉粥样硬化及血管损伤发生的分子机制，并寻找治疗动脉粥样硬化及血管损伤的药物。本研究主要从以下三个方面进行相关研究，1、MAVS在动脉粥样硬化中的作用及机制研究；2、线粒体功能调节在动脉粥样硬化及血管损伤中的作用研究；3、线粒体自噬蛋白Parkin在血管内皮损伤中的作用研究。本研究首先发现敲除MAVS后可明显减轻动脉粥样硬化，MAVS敲除后可减少巨噬细胞泡沫细胞的形成以及炎症因子的产生，在内皮细胞中MAVS可介导炎症小体中NLRP3的表达，干涉MAVS可减轻炎症因子的表达，提示MAVS/NLRP3炎症小体参与了动脉粥样硬化的发生。其次探讨抑制线粒体功能对动脉粥样硬化以及机械性血管损伤的影响。研究发现线粒体呼吸链复合体I抑制剂鱼藤酮可显著抑制动脉粥样硬化的发生和发展。进一步机制研究发现鱼藤酮可通过抑制清道夫受体CD36的表达来抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成以及通过影响PI3K/AKT信号通路来抑制平滑肌细胞的增殖与迁移。线粒体呼吸链复合体III抑制剂Azoxystrobin也可通过AKT信号通路来抑制平滑肌细胞的增殖与迁移，但不影响巨噬细胞泡沫细胞的形成。在导丝损伤导致血管内膜增厚的小鼠模型中，线粒体呼吸链复合体I抑制剂鱼藤酮也起到了显著抑制的作用，作用机制也是通过影响AKT信号通路来抑制平滑肌细胞的增殖与迁移。最后研究发现线粒体自噬蛋白Parkin通过调控ERRα/eNOS导致血管内皮细胞的损伤。本研究的完成证实通过靶向MAVS或线粒体功能能够改善动脉粥样化以及血管损伤。为通过靶向线粒体来治疗动脉粥样硬化以及血管损伤疾病提供了良好的理论依据和应用价值。