基于微流控芯片的神经-肿瘤相互作用研究

The recent reports indicate that the peripheral nervous system may be one of the important factors of tumor microenvironment and can promote the growth and metastasis of tumors. The nerves around or in the tumor may be a new target of drugs. However, how the nerve-tumor interact and the underlying mechanism remains unclear. The present research on tumor mainly relies on animal experiments which is increasingly becoming bottleneck for tumor study. The in vitro tumor research model can hardly represent in vivo environment presently. Thus, how to construct real tumor microenvironment mimicking model in vitro is urgent. By taking advantage of microfluidics, we plan to construct two dimensional (2D)and three dimensional (3D)nerve-tumor interaction models and study the biological behavior of nerves in the tumor microenvironment and the behaviors of tumor cells in nerve microenvironment. The mutual complementation and corroboration of the studies on 2D and 3D model can promote the elucidation of the mechanism of the key molecular events accompanying the interplay between the nerve and tumor cells. The conductance of this project will greatly promote the understanding of the nerve-tumor interactions and direct the development of new drugs targeting nerves inside or around tumors.

最近的报道表明神经系统有可能是肿瘤的重要微环境因素之一，并且可以促进肿瘤的生长和转移，提示肿瘤部位的神经有可能成为肿瘤防治的一个新靶点，然而，神经和肿瘤之间如何相互作用及其中的机理目前尚不清楚。肿瘤的研究目前主要依赖动物实验，而动物实验的诸多缺点日益成为研究的瓶颈。目前的体外肿瘤研究模型并不能完全代表体内环境，因此，如何构建能够真正模拟体内肿瘤微环境的体外研究模型就显得尤其迫切。本课题发挥微流控芯片精确调控细胞微环境的优势，以胰腺癌这种和神经密切相关的肿瘤为研究对象，拟构建基于微流控芯片的二维水平和三维水平的神经-肿瘤相互作用模型，研究神经在肿瘤微环境下的生物学行为以及肿瘤在神经微环境下的生物学行为。二维模型和三维模型上研究的互为补充、互为印证将会有助于阐明神经-肿瘤相互作用中关键分子事件的发生及其机理。该课题的开展将大大推进人们对神经-肿瘤相互作用的认识并指导针对肿瘤部位神经的靶向治疗。

肿瘤微环境中的神经因素已经成为肿瘤防治的一个新靶点。然而，肿瘤和神经相互作用的机理并不明确。本项目针对目前缺乏合适的神经-肿瘤相互作用体外模型这一问题，以胰腺癌为研究对象，计划建立基于微流控芯片的神经-肿瘤相互作用微环境模型，研究神经对肿瘤生长和转移的影响以及肿瘤微环境对神经影响的分子机制，并为针对肿瘤微环境中的神经因素的药物筛选提供平台。我们紧紧围绕课题计划书开展工作。以微流控芯片、表面化学和纳米材料等为基本研究工具，围绕神经微环境在肿瘤的发生、发展和转移中的关键过程和机制展开研究。我们分三个部分展开研究：1）首先我们研究如何在微流控芯片上研究神经细胞的行为以及如何更好地记录脑信号，我们在芯片上建立了人工突触前膜模型，实现了多巴胺的时空可控释放；我们以纳米纤维素为基材，构建了超软脑电极，为研究神经活动提供了工具；2）我们结合微流控芯片和纳米递送技术探讨对肿瘤细胞进行药物递送，在成像的同时通过递送CRISPR或siRNA对细胞进行基因治疗，为肿瘤的治疗提供了新方法和新思路；3）我们建立了肿瘤和神经相互作用芯片模型，在模型上探讨了神经微环境对胰腺癌肿瘤生长的影响以及如何在芯片上通过药物筛选对肿瘤进行精准治疗。我们发现在神经突可以引导肿瘤细胞的定向迁移，而肿瘤细胞可以促进神经突的生长，两者互为促进，而通过抗肿瘤或抗神经因子的药物则可以逆转这种情况，从而可以抑制肿瘤的生长和转移。该研究为胰腺癌等神经因素发挥重要作用的肿瘤的防治提供了新的研究方向和治疗思路。在本项目支持下，我们共发表高水平研究论文32篇，其中影响因子10以上的16篇，申请了7项专利，培养了1名博士后、5名博士生和1名硕士生。同时，我们在肿瘤、神经以及肿瘤和神经相互作用研究方面取得了一系列研究成果，为下一步的研究奠定了良好基础。