不对称氧杂6π电环化反应研究

Catalytic asymmetric oxo-6π electrocyclizations of dienals, dienones or ortho-Quinone methides (o-QMs) are powerful synthetic tools for the generation of chiral 2H-pyrans and 2H-chromenes, which are very common motifs in an array of biologic active natural products. However, the development of catalytic asymmetric oxo-6π electrocyclizations is remaining a great challenge for a long time. The main reason for this is a rather high temperature needed for the initiation of the electrocyclic reactions, which always results to a thermal control process and complicates the development of enantioselective catalytic variants required a kinetic control. In this proposal, we envisioned that in situ oxidation via visible-light photoredox catalysis under mild reaction conditions to generate dienals or o-QMs with 6π electron system, following by a chiral Brønsted acid or Lewis acid catalyzed enantioselective oxo-6π electrocyclic reaction could provide a promising protocol to construct useful optically active 2H-pyrans and 2H-chromenes. Further understanding the mechanistic insight into the origin of enantioselectivity in the 6π electrocyclic reactions are also potential extension of the proposed research. This study will have important guiding significance for the development of other catalytic asymmetric electrocyclizations to construct useful heterocyclic structural motifs via designing specifically engineered substrates, as well as the discovery of biologically active compounds.

催化二烯醛、二烯酮或邻甲亚基环己二烯酮（o-QMs）不对称氧杂6π电环化反应可以高效构建手性2H-吡喃或2H-苯并吡喃化合物。此类骨架的手性分子广泛分布于具有生理活性的天然产物中。然而，发展催化不对称氧杂6π电环化反应是一个长期存在的具有挑战性的科学问题。其原因在于电环化反应通常需要较高温度引发反应，导致该类反应由热力学控制生成消旋化产物，与发展不对称催化反应构建手性产物所要求的动力学控制机制相冲突。本项目基于结合氧化和氧杂6π电环化反应的策略，利用可见光催化氧化反应在温和条件下原位制备氧杂6π电子中间体，利用手性Brønsted酸或Lewis酸催化控制电环化反应的立体选择性，最终实现催化不对称氧杂6π电环化反应。在此基础上，探究反应机理和不对称诱导机制。这一研究对于通过精准设计反应底物发展不对称电环化反应，构建其它类型的杂环化合物，以及发掘潜在生物活性分子具有重要指导意义。

电环化反应遵循Woodward-Hoffman规则，是周环反应的一类，被广泛应用在有机合成中高效构建复杂天然产物。因此，控制该类反应的立体选择性尤其是对映选择性，发展新型催化不对称电环化反应具有重要研究意义。按照项目申请书和任务书确定的研究计划，我们首先构建了一系列氧杂6π电子中间体，但难以实现其6π电环化反应的手性控制。随后，我们适当调整研究计划，进行了氮杂6π电子中间体的构建，实现了手性布朗斯特酸催化氮杂亚甲基苯醌的不对称氮杂6π电环化反应，为手性含氮杂环化合物二氢喹啉的构建提供了新方法。.围绕不对称电环化反应总体研究目标，我们进一步发展了基于呋喃开环诱发的不对称4π电环化反应，实现了手性布朗斯特酸/非手性路易斯酸协同催化环丙基取代呋喃串联开环/不对称4π电环化反应，以及铜或光催化与手性布朗斯特酸协同/接力催化烯基呋喃串联氟烷基化/开环/不对称4π电环化反应，为手性多官能化环戊烯酮的构筑提供新方法。与此同时，我们将发展的方法成功应用到潜在手性药物分子和有用中间体的合成和后期官能团修饰中，并对反应机理进行了深入的系统研究，为进一步理解和发展其他类型不对称电环化反应奠定良好基础。在该自然科学基金的资助下，项目主持人以通讯作者身份已发表学术论文八篇，包括《ACS Catal.》1篇、《Green Chem.》1篇、《Org. Lett.》1篇、《ACS Sustain. Chem. Eng.》1篇、《J. Org. Chem.》1篇、《Beilstein J. Org. Chem.》1篇、《Synthesis》1篇。