过渡金属/环丙鎓离子体系协同活化酚C-O键的偶联反应研究

This project will aim at realizing synergistic activation (cleavage) of phenolic C-O bonds in situ by transition metal/cyclopropenium ion cooperative systems and the sequential cross-coupling reactions with a series of nucleophilic reagents (Grignard, organoborane, organozinc, organostannane, organosilane reagents, polyfluorobenzenes, benzothiazoles, benzoxazoles, ketones, and directing group containing inert aromatics, etc.) as well as exploring the related mechanism of the synergistic activation of the phenolic C-O bonds by the transition metal/cyclopropenium ion cooperative systems, with hope to provide a novel approach for the synthesis of various biaryl compounds and other molecules. On the basis of the abovementioned progress, the project will further apply this new protocol for the practical synthesis of some pharmaceutical molecules containing biaryl motifs, such as the B-Raf kinase inhibitor, phosphodiesterase inhibitor, and NK1R antagonist, etc. The implementation of the present project will open new approaches to directly and efficiently utilize the low toxic, abundant, inexpensive, and commercially available phenols as the electrophiles in the cross-coupling reactions, thereby overcoming the disadvantages of the need to use phenolic derivatives or toxic, expensive, synthetically inconvenient organohalides as the electrophiles in the cross-coupling reactions. In addition, the implementation of the present project will also expect to disclose the nature of the reactions concerning inert C-O bond activations, thereby providing scientific clues for further development of novel methodologies for the chemical transformations of compounds containing inert C-O bonds.

以过渡金属为催化剂、以取代环丙鎓离子为有机亲电活化分子，协同实现酚类化合物C-O键的原位直接活化（切断），继而与系列亲核试剂（格氏试剂、有机硼、有机锌、有机锡、有机硅试剂、多氟苯、苯并噻（噁）唑、酮、含导向基团非活化芳烃等）完成交叉偶联反应并研究过渡金属/环丙基正离子体系协同活化C-O键的机理，为一系列联芳烃等化合物的合成提供新方法。在此基础上，将该方法应用于相关含联芳基结构单元药物分子的合成，为B-Raf激酶抑制剂、治疗哮喘病的磷酸二酯酶抑制剂、治疗呕吐的药物分子NK1R受体拮抗剂等的合成提供可借鉴的新思路。拟研究方法有望开发出有效利用低毒、量大价廉、易商品化的酚作为偶联亲电底物的新途径，从而克服传统偶联反应需使用酚类衍生物或有毒、价格昂贵、合成步骤繁琐的芳卤作为亲电底物的弊端。此外，项目的实施有望揭示惰性碳氧键的反应本质，为进一步设计和发展新颖的惰性碳氧键转化途径提供科学依据。

环丙鎓离子具有优良的C-O 键活化（切断）性能的启发，我们设想：以过渡金属为催化剂、取代环丙鎓离子为有机亲电活化分子，实现酚类化合物C-O 键的原位直接活化（切断），进而为直接利用非衍生化酚作为偶联亲电底物开辟出一条新颖的途径。在我们对苯酚作为亲电底物与苯硼酸的交叉偶联反应研究过程中，发现没有得到目标偶联产物。但是，我们在筛选条件的过程当中发现，3,3-二氯-1,2-二苯基环丙烯会转化生成1,2-二苯基环丙烯酮，并且检测到苯硼酸与1,2-二苯基环丙烯酮的开环加成产物。在此基础之上，我们基于环丙烯酮化合物发展了路易斯碱催化的酚类衍生物与环丙烯酮开环反应、环丙烯酮衍生物与单质硫、硒的扩环反应、铑催化环丙烯酮衍生物与吲哚的开环反应和环丙烯酮衍生物与肟的环化反应等，并取得令人满意的实验结果。另外，除了完成计划书中的相关研究内容以外，我们还进行了其它一些创新性的研究工作，比如：发展了光氧化还原介导的铜催化的卤代烃(包括氯化物、溴和碘)与O2在室温下的羟基化反应；（ii）以Se/DMF/H2O为还原剂，开发了一种新型的无金属还原体系；（iii）发展了炔、硒粉和环氧化合物的无金属三组分偶联反应;（iv）发展了合成2-芳基硒基偶氮唑简单、便捷的途径；（v）发展了以硒粉为硒源，铜催化的芳基碘、环氧化物和元素硒的双C−Se交叉偶联反应；（vi） 开发了一种以醋酸钯为催化剂的苯酚衍生物的辅助性C-H氯化反应方案，适用于二氯芬和雌酮的后期氯化反应；（vii）报道了钯催化氧化裂解/环合反应，合成各种喹唑啉酮衍生物，具有优良的官能团耐受性。总之，我们展开了一系列的过渡金属催化的环丙烯酮开环研究，并且发展合成了多种杂环化合物的方法。