非典型蛋白激酶C对Th17细胞免疫调节作用的研究

The recent studies have found that Th17 cells play an important role in the pathogenesis of allergic inflammation, infection, autoimmunity, etc. We firstly reported that PKCλ/ι, a member of the atypical PKC family, controlled the establishment and activation of Th2 cells, but not Th1 cells. However, the role of PKCλ/ι in Th17 cells remains elusive. Based on our most recent preliminary data about the effects of PKCλ/ι on Th17 cells, we postulate that PKCλ/ι is a critical mediator in the control of Th17 differentiation and function. To test this hypothesis, the following studies will be carried out with the use of conditional PKCλ/ι-deficient mice in activated T cells: 1) investigate the effect of PKCλ/ι on Th17 development and function ex vivo; 2) examine the role of PKCλ/ι-deficiency on Th17 function in vivo in the models of allergic airway inflammation and schistosome infection; 3) elucidate the potential molecular mechanisms by which PKCλ/ι effects on Th17 cells. This work will delineate the roles of PKCλ/ι for Th17 development and function and address the underlying molecular mechanisms. It may open a new avenue to develop novel and less toxic therapies for asthma and infection as well as schistosome vaccine by manipulating the PKCλ/ι-Th17 axis.

最近研究发现Th17细胞在过敏性炎症、感染及自身免疫等疾病中起着重要的免疫调节作用。本项目负责人率先报道了非典型蛋白激酶Cλ/ι(PKCλ/ι)能选择性地调节Th2细胞的分化及功能、而不影响Th1细胞。但PKCλ/ι 对Th17细胞的作用目前尚不清楚。据我们初步的研究结果，推测PKCλ/ι对Th17细胞的分化及功能也起关键的调节作用。为证明这一科学假设，拟运用活化T细胞特异的PKCλ/ι条件性基因敲除鼠，进行以下三个方面的研究：一，探讨PKCλ/ι对Th17细胞体外分化及功能的调节作用；二，以过敏性炎症及日本血吸虫感染为模型，研究PKCλ/ι缺损对Th17细胞体内功能的影响；三，揭示PKCλ/ι对Th17细胞作用的分子基础。本研究拟阐明PKCλ/ι对Th17细胞的调节作用及其分子机理，为通过调控PKCλ/ι-Th17轴，以开发干预寄生虫感染与过敏性炎症的新方法及血吸虫疫苗的研发奠定基础。

Th17细胞在过敏性炎症及感染等疾病中免疫调节作用越来越受到重视。本项目负责人率先报道了非典型蛋白激酶Cλ/ι（PKCλ/ι）能选择性地调节Th2细胞的分化及功能。然而PKCλ/ι对Th17细胞的作用尚未见报道。依据我们前期初步的研究结果，本课题的科学假说是“PKCλ/ι对Th17细胞的分化及功能起关键的调节作用”。为证明这一科学假设，我们运用活化T细胞特异的PKCλ/ι条件性基因敲除鼠进行了以下研究：第一，PKCλ/ι对Th17细胞体外分化及细胞因子分泌的调节作用；第二，PKCλ/ι缺损对Th17细胞体内功能的的影响；第三， PKCλ/ι对Th17细胞作用的分子基础。研究结果表明，PKCλ/ι能调控Th17细胞在体外的分化及效应细胞因子的分泌。PKCλ/ι缺损型CD4+ T细胞在体外非极化及Th17极化培养条件下，Th17效应细胞因子的产生明显低于WT型CD4+ T细胞。PKCλ/ι缺损能抑制尘螨诱导的过敏性气道炎症。基因敲除鼠支气管肺泡洗液及肺组织中炎症浸润细胞数量明显减少，Th2及Th17细胞因子亦显著降低。进一步的研究表明PKCλ/ι缺损所致Th17细胞分化及功能的受损与Stat3和Rorγt 等Th17关键转录因子的下调有关。因此，PKCλ/ι可视为一种新的Th17细胞调节分子。本研究揭示了PKCλ/ι对Th17细胞的调节作用及其分子机理，为通过调控PKCλ/ι-Th17轴，以开发干预过敏性炎症与寄生虫感染的新方法及血吸虫疫苗的研发奠定了一定的基础。在本项目的支持下，我们还进一步探索了新的T细胞信号分子。开展了小G蛋白分子RhoA及CDC42对 Th2、Th17、NKT等细胞发育与分化，以及在感染与炎症等中作用的研究。