嗜酸性粒细胞招募CTL在立体定向放疗激发抗瘤免疫应答中的作用机制研究

Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) has been extensively applied in cancer treatment, however, the mechanisms of SBRT initiating anti-tumor response remains to be consummated. We found that SBRT can increase eosinophils (EOS) within the tumor microenvironment (TME). Depletion of EOS can lead to infiltration reduction of cytotoxic T-cell (CTL) and accelerate tumor growth. Given that SBRT prone to cause immunogenicity cell death (ICD), releasing damage associated molecular pattern (DAMPs) and activated EOS cells are able to recruit CTL to tumor. Considering DAMPs’ effects in regulating the maturation of EOS, we hypothesize that: SBRT induce ICD of tumor cells, which releases DAMPs, recruiting EOS to tumor cites. EOS then mediates the infiltration of CTL and other cells by the secretion of CXCL9/10 and thus elicit the anti-tumor response. Our investigations intend to define the role of EOS recruiting CTL in anti-tumor response induced by SBRT and clarifying the mechanisms of EOS infiltration and activation within TME caused by SBRT. Hopefully, our research could supplement the immunological theories of SBRT remolding TME, and provide guidance for maximize clinical utilization of SBRT treatment.

立体定向放疗（SBRT）在肿瘤治疗中应用广泛，而其激发抗瘤免疫应答的机制仍有待完善。前期发现：SBRT可引起肿瘤微环境（TME）内嗜酸性粒细胞升高（EOS），清除EOS引起细胞毒性T细胞（CTL）浸润减少并加速肿瘤生长。基于已知SBRT易于引起免疫原性细胞死亡（ICD），促进危险相关模式分子（DAMP）释放；而活化的EOS可以募集CTL向肿瘤浸润。结合DAMP在调控EOS成熟中的作用，我们推测：SBRT引起肿瘤细胞 ICD，表达释放DAMP，募集EOS向肿瘤浸润，通过分泌CXCL9/10等介导CTL细胞向受照肿瘤趋化，实现抗瘤应答的激发。本课题拟明确EOS介导的CTL募集在SBRT激发抗瘤应答中的作用；阐明SBRT引起EOS在肿瘤中募集活化的分子机制。通过本研究，不但可以完善SBRT重塑肿瘤微环境激发抗瘤应答的免疫机制，也将为临床实现SBRT治疗效果的最大化提供新的理论依。

肿瘤内CD8阳性T细胞浸润与免疫微环境构成特征是决定抗瘤免疫治疗疗效的关键因素。由于具有激发炎性免疫环境的作用，临床中已广泛采用放射治疗作为免疫检查点抑制剂的前序治疗使用。目前已知放射治疗可在照射局部引起I型干扰素介导的免疫微环境的重塑。但是，放射治疗如何系统性的重塑免疫微环境，已经局部放疗对射野外免疫系统的影响目前仍未完全阐明。我们发现，立体定向放射治疗可以引起肿瘤内嗜酸性粒细胞数量与比例显著升高；并且，以抗体清除嗜酸性粒细胞则会减弱放射对肿瘤生长的控制，同时伴有细胞毒性T细胞肿瘤内浸润的明显减少。临床队列中进行的回顾性研究发现，放疗过程中伴有外周血嗜酸性粒细胞升高的患者，治疗后无进展生存期显著由于嗜酸性粒细胞无应答的患者群体。动物模型中也发现，局部放疗可以明显的促进过继回输免疫细胞向肿瘤内的迁移浸润，提高细胞免疫治疗的临床疗效。更为重要的是，通过注射IL5促进嗜酸性粒细胞的成熟与活化，可以增强局部放射治疗引起的远端效应。综上，临床数据与机制研究提示，嗜酸性粒细胞可能作为潜在的生物标志物用于判断患者接收免疫治疗的生存预后，同时为开发新型免疫联合治疗策略提出了可能的研究方向。