含骨诱导小分子化合物的仿生性骨修复材料的构建及其性能评价

The subject focuses on screening the new medicinal compounds which can control the osteogenic differentiation, stimulate the bone tissue angiogenesis and the bone formation. This can accelerate the bone repair and prevent the metabolic disease. The aim of the research is to accelerate the use of the osteoinductive activity of the osteo-induceble compound (OIC-A006) for screening of small molecular drugs. The drug carrier has a class of cancellous bone structure. The relationships between the characteristics of the carrier structure, performance and drug stability are explored. The key points are to control the release node and release rate. This biomimetic bone repair material has the effectiveness of bone guided and bone induced. The effective dose of the OIC-A006-induced bone formation is determined and evaluated in vitro and in vivo. The drug release behavior and the release mechanism are studied too. The process and mechanism of bone remodeling are discussed thoroughly. The project evaluates the structure and quality of the new inducible bone, the bone repair performance and the biosafety assessment. The study focuses on the construction of the biomimetic material, the OIC-A006 efficient transmission, the key link of the target and bone repair cascade of bone induction. That promotes bone repair and prevention of metabolic diseases with screening efficiency and specific drugs. At the same time, it provides a scientific basis for the pharmaceutical preparations of the new drugs with independent intellectual property rights.

围绕骨生成与骨修复的关键调节环节，探寻具有调控细胞成骨性分化、诱导骨生成的药用化合物，是加速骨修复和防治代谢性疾病研究的长期致力目标。为拓展具骨诱导活性小分子OIC-A006的应用，构建具有类松质骨结构的生物材料作为载体，负载OIC-A006；进一步探讨载体材料结构、性能与OIC-A006释放行为间的关系，调控药物的释放节点与速率，形成具骨诱导性、结构仿生性的骨修复材料。并在体内外研究OIC-A006的骨诱导活性及有效剂量，研究其促进骨重建的靶点环节与机理，评估新诱生的骨组织结构与质量，进行骨修复性能与生物安全性评价，形成具有调控细胞成骨性分化、刺激骨组织血管新生与骨形成的高效药用材料。研究侧重仿生性材料的构建、OIC-A006的高效传送，分析分子靶点和骨修复级联促进的关键环节。在筛选高效、专一药物，促进骨修复和防治代谢性疾病研究的同时，又提供了形成有自主知识产权的新型药物制剂的科学依据。

围绕骨生成与骨修复的关键环节，探寻具有调控细胞成骨性分化、诱导骨生成的药用化合物，加速骨修复和防治代谢性疾病研究，拓展具有骨诱导性小分子OIC-A006的应用。.创建骨支架的数字化模型，冷冻干燥骨支架模型内部的流场环境更接近自然骨。设计出负载梯度药物浓度的仿生骨支架，内部药物浓度高于外部。构建具有类松质骨结构的生物材料作为载体，负载小分子药物，探讨载体材料的结构、性能与药物释放行为间的关系，调控药物的释放节点与速率，形成具有骨诱导性、结构仿生性的骨修复材料。确立骨支架药物缓释表征方程，释药量与时间的关系曲线介于0.5至1次函数之间，缓释曲线受支架内部孔隙尺寸、药物扩散系数和溶解度的影响。.载药微球的加入降低支架强度，加快支架的降解速率。体外缓释数学模型结果显示：梯度药物浓度仿生骨支架负载药物在初期释放速率缓慢，28天后药物几乎完全释放。载药支架的体外降解实验验证，载药支架最快的７周降解完全，非载药支架８周仅降解５０％。在骨形成过程中，持续的药物释放对骨修复起着重要的作用。微球释放曲线显示运用冰浴萃取法制备的载药微球具有双向释放特性。药物包覆于微球内，有效避免药物暴释。微球尺寸越小，药物释放时间相对越快。.PLGA与β-TCP的复合显著提升骨支架力学性能和体外降解性能，形成了含类成骨化合物小分子微球的制备方法，确定了工艺流程与工艺参数。PLGA的加入对支架的性能起到了良好的提升作用，PLGA:β-TCP为3:7支架的综合性能良好，载药量为12.5μmol/L组的复合支架降解与缓释最优。.含载药微球的骨支架具有多孔片层结构，能刺激细胞黏附增殖。含载药微球的复合材料支架相对于空白支架具有更好的成骨分化能力，显示出较强的骨诱导能力。数据显示含12.5μmol/L药物复合材料支架的ALP活性相对空白组及其他组高，8w后实验组支架表面骨痂覆盖明显，新生骨痂分布较均匀，骨缺损处有新骨生成，缺损处存在大量破骨细胞及成骨细胞，随着支架降解，新骨逐渐生成，药物小分子有效控释，促进了新骨的生成。.含载药微球骨支架作为骨缺损的骨修复材料，是骨修复的高效药用材料，可形成具有自主知识产权的新型药物制剂，可有效降低医疗成本，是合适的骨修复医用替代品。