利用癫痫与其遗传性共患病的基因关系预测导致癫痫的新基因突变

Epilepsy is a serious neurological disease characterized to be heritable with many comorbidity diseases. However, genetic mechanisms for epilepsy remain not clear. The popular approach for detecting genes related with epilepsy is the technique of whole genome (WGS) or whole exon sequencing (WES) that requires huge economic supports. Thus, we need new strategy to predict epilepsy-related genes. As malfunction of one gene might cause multiple diseases, disease-causing genes may be inferred from their diseases with the same mechanisms. We have developed a new approach to assess disease similarity and to predict related genes of diseases. Additionally, our preliminary study on 155 medical records has shown that the relative risks of autism and schizophrenia in epilepsy patients are significantly higher than in general population, which indicates that that epilepsy and comorbidity share the same genetic mechanisms. Therefore, we propose to investigate 3000 medical records to calculate the relative risks of other genetic diseases in epilepsy population. Based on the diseases with significantly high relative risks in epilepsy patients, their related genes will be used to predict those related with epilepsy, which will be further validated by sequencing on patient cases.

癫痫是一种严重的神经性疾病，常与多种疾病同时出现，且具有高度的遗传性，但遗传机理仍不清晰。目前，探测癫痫相关的基因一般是通过大样本的全基因测序，需要大量的时间和资金，因此需要发展新的策略。 因为同一基因可能引起多种疾病，所以共存于同一个体的多个疾病可能有共同的遗传机理。利用这一现象，我们前期研究证明疾病遗传机理的相关性有助于预测新的致病基因突变；另外，前期对155份原发癫痫病历的分析表明，癫痫儿童同时患有自闭症或精神分裂等疾病的概率明显高于非癫痫人群。因此，我们假设癫痫患者同时患有其他遗传疾病的现象，可能是由于其他遗传性疾病与癫痫是由相同的基因引起的，这一现象有助于我们预测发现新的导致癫痫的基因。在此，我们计划进一步收集3000份癫痫病历，统计分析与癫痫同时发生的疾病类型和概率，从而建立数学模型，根据其它疾病的致病基因预测导致癫痫的基因，并在患者中进行测序验证，为治疗和药物设计提供依据。

癫痫是一种严重的神经性疾病，常与多种疾病同时出现，常见的共患病包括抑郁症、痴呆、偏头痛、多动症、心脏病等且具有高度的遗传性，但遗传机理仍不清晰。目前，探测癫痫相关的基因一般是通过大样本的全基因测序，需要大量的时间和资金，因此需要发展新的策略。因为同一基因可能引起多种疾病，所以共存于同一个体的多个疾病可能有共同的遗传机理。.本项目总体研究目标是将现有的癫痫病人的病历与疾病之间基因相关性结 合起来建立准确可靠的预测与癫痫相关的新基因突变的方法，同时在患者中通 过目标基因测序进行验证，从而为诊断治疗以及药物研究提供依据。.本项目进展顺利，发表相关SCI21篇，申请专利5项，培养在读硕士4名，在读博士2名，硕士毕业 1名，引进博后2名，主要目标基本完成。取得以下成果：1）提出了一种新的蛋白结构预测方法，该方更具有准确性，为癫痫治疗选取可能的药物提供技术支持；2）提出了一个端到端的深度学习框架，利用准视觉问题回答系统预测药物与蛋白质的相互作用，为癫痫治疗选取可能的药物提供技术支持；3）更新了DLIGAND2，在预测天然复杂结构或由于分子对接形成的位置都有显著提高，可以显著提升筛选药物准确性；4）DStruBTarget：通过排除具有类似结构的配体和具有高序列识别性的蛋白质而构建，用于识别与查询配体结合的蛋白；5）通过整合多组学数据，从GWAS结果中确定神经疾病风险基因的优先次序；6）系统分析确定神经退行性变疾病的转录组范围内基因和异构体的失调情况。.本项目的研究成果不仅能够更加准确地预测导致癫痫的新基因突变，同时提高了预测速度。上述工作不仅能够推动癫痫的药物研发，而且对于长远的新药研制也将发挥着重要的作用。