质粒介导多粘菌素耐药基因mcr-1在动物源大肠杆菌的分子传播机制

Due to the rapid dissemination of carbapenem-resistance Enterobacteriaceae (CRE), colistin is considered to be the drug of choice for treatment of infections caused by CRE. Recent study, however, discovered a plasmid mediated colistin resistance gene mcr-1 from Enterobacteriaceae of human and animal origins. Researchers also found that this gene is highly prevalence in E.coli of animal origins, and thus the potential threat to public health and clinical medicine has aroused great concern. So far, the overall prevalence and molecular mechanism of dissemination is largely unknown. This project intends to investigate the epidemic status and trends of mcr-1 in E. coli isolated from different periods, different areas, and different origins and to determine the molecular dissemination mechanism of mcr-1 in E. coli. The aim of this proposal is to elucidate the hazard characterization of mcr-1. This result will provide the better understanding of the selection pressure of antimicrobial agents in the food producing industry, as well as the scientific basis of the risk assessment of antimicrobial resistance in bacteria of animal origin.

碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）的出现与流行，使多粘菌素成为了临床治疗CRE感染为数不多的选择药物之一。但最近在人和动物源肠杆菌科细菌发现了一种可水平传播的新型质粒介导多粘菌素耐药基因mcr-1，而且在我国动物源大肠杆菌中的检出比例特别高，因而其对公共卫生和医学临床的潜在危害引起了人们的高度关注。目前，对这个新出现耐药基因的流行特征和传播机制尚不清楚，因此，本项目拟研究mcr-1基因在我国不同时间、不同地区、不同来源大肠杆菌中的分布流行特征，阐明mcr-1阳基因在大肠杆菌中传播的分子机制，分析大肠杆菌mcr-1基因携带株的危害表征，以加深养殖用药对动物源耐药菌/耐药基因产生、传播的认识，为动物源耐药菌/耐药基因的转移扩散风险评估和防控提供重要科学依据。

多粘菌素被认为是对抗多重耐药革兰氏阴性菌引起的致命感染的最后一道防线，尤其是作为治疗碳青霉烯类药物耐药菌的有效手段，然而多粘菌素耐药基因mcr-1的出现以及检出率的逐年增加威胁了多粘菌素药物的有效性，本研究项目开展了动物源大肠杆菌中出现的质粒介导的多粘菌素耐药基因mcr-1在我国临床、社区、动物和环境中的流行规律、传播特征等研究。首先进行了宠物源样本中mcr等一些重要耐药基因的筛查，表明宠物源细菌是耐药基因的一大储库；接下来分别在医院分离的大肠杆菌和养殖场分离的鸡源肺炎克雷伯菌中发现了mcr-1及其变异体mcr-8的遗传环境多样性和异质性，同时发现mcr与一些其他耐药基因共存的现象；探究了人源分离的肠杆菌科细菌mcr的流行特征，发现了一些耐药菌株的检出率呈逐年上升的趋势；同时基于防控策略，设计了肽核酸，通过调节大肠杆菌中mcr-1的表达来恢复多粘菌素的敏感性。总之，该研究项目明确了临床、宠物、养殖动物、养殖环境等mcr的流行特征，解析了mcr在户外养殖动物间跨宿主传播的现象和规律，为我国临床和养殖用药提供借鉴意义，该成果丰富了耐药性的产生和传播的理论，同时为耐药性的防控提供了科学依据，继而保障人和动物的公共卫生安全。