酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗慢性移植物抗宿主病纤维化病变的机制研究

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是allo-HSCT晚期非复发死亡的首要原因，多脏器纤维化病变是cGVHD的主要病理改变。研究发现酪氨酸激酶抑制剂Imatinib具有强大的抗纤维化效应，但其作用机制有待阐明。PDGF受体和c-Abl蛋白既是纤维化信号通路中的重要蛋白又是Imatinib的作用靶点。我们推测Imatinib通过抑制PDGF受体和/或c-Abl蛋白的酪氨酸酶活性，阻断PDGF和/或TGF-β信号通路，从而逆转cGVHD纤维化病变。本研究将以正常及cGVHD纤维病变的皮肤成纤维细胞作为对象，深入研究PDGF和TGF-β信号通路在cGVHD纤维化病变中的作用，以及Imatinib对PDGF受体和c-Abl的酪氨酸激酶活性的抑制作用及对细胞纤维化的影响，并在cGVHD小鼠模型中验证Imatinib的抗纤维化效应和机制，从而为酪氨酸激酶抑制剂在临床治疗cGVHD纤维化病变提供理论依据。

慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植晚期非复发死亡的首要原因，传统免疫抑制剂治疗效果不佳。纤维化增生是 cGVHD 的主要病理改变，靶向逆转纤维化病变是治疗 cGVHD 纤维化改变的新策略。研究发现酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有强大的抗纤维化效应，但其作用机制有待阐明。PDGF 受体和c-Abl 蛋白既是纤维化信号通路中的重要蛋白又是TKIs的作用靶点。我们推测酪氨酸激酶抑制剂通过抑制 PDGF 受体和/或 c-Abl 蛋白的酪氨酸酶活性，阻断 PDGF 和/或 TGF-β信号通路，从而逆转 cGVHD 纤维化病变。本研究以正常及cGVHD 纤维病变的皮肤成纤维细胞作为对象，比较了三代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）及达沙替尼（Dasatinib）对成纤维细胞生长及功能的作用，证实PDGF 和 TGF-β信号通路在 cGVHD 纤维化病变中的作用，并在小鼠模型中验证Imatinib的抗纤维化效应，从而为酪氨酸激酶抑制剂在临床治疗 cGVHD 纤维化病变提供理论依据。