氧化钛纳米管阵列作为药物载体的研究

在钛或钛合金材质的人工关节表面通过阳极氧化形成微米级厚度的氧化钛(TiO2)纳米管阵列，以此为人工关节无菌性松动药物防治的缓释载体，巧妙的达到在治疗严重关节疾病的同时也具有防治关节无菌性松动的双重效果。选择二膦酸盐类、他汀类、抗生素和重组人骨形态发生蛋白四类药物进行实验。研究制备工艺和改性处理对TiO2纳米管阵列管参数和载药量的影响，测定四类药物的等温吸附曲线和吸附动力学曲线；研究四类药物在体外的释放特性，以及药物与TiO2纳米管阵列的相互作用，获得药物在载体表面的取向和三维构型；研究四类药物在体内的释放特性，以及对破骨细胞、成骨细胞功能的影响，为确定TiO2纳米管阵列制备的工艺参数、制定载药剂量提供参考，为该载体的应用打下基础。本项目开展TiO2纳米管阵列药物载体在体内、外释放特性的原创性研究具有重要科学意义，对药物防治人工关节无菌性松动的研究具有实际应用价值和广阔发展前景。

以钛或钛合金为基体，在含氟离子的甘油/H2O混合溶剂体系、甘油/DMF混合溶剂体系、乙二醇体系中阳极氧化制备TiO2纳米管阵列，研究了氧化电压、环境温度及电解液种类等工艺参数对纳米管阵列形貌的影响。采用Ca(OH)2溶液水热处理、磷酸二异辛酯、紫外光照对纳米管阵列进行改性，调控纳米管阵列的亲疏水性能。通过水热诱导、交替循环浸泡在纳米管内填充羟基磷灰石，使磷灰石涂层由层状结构变为嵌入式结构。以TiO2纳米管阵列为载体负载牛血清白蛋白、阿伦膦酸钠、辛伐他汀、布洛芬、头孢拉定、纳米银等多种药物，研究药物在体外的释放特性，测定药物的等温吸附曲线和吸附动力学曲线，评价载药TiO2纳米管阵列对破骨细胞、成骨细胞功能的影响。实验结果表明无定型的TiO2纳米管相较于锐钛矿相的TiO2纳米管，更能诱导磷灰石的填充，填充量还与纳米管的管径、管长以及纳米管的规整程度有关。采用AgNO3溶液浸泡，紫外光照还原后，可在TiO2纳米管阵列上载入纳米Ag，负载纳米Ag后的纳米管阵列具有抗菌性能。采用真空干燥法可以将牛血清白蛋白、溶菌酶和头孢拉定等药物负载与TiO2纳米管阵列的中空结构中，负载后的药物可在数周内用PBS溶液缓释，药物的负载量和缓释效果与TiO2纳米管形貌有关，具有较小的孔径和较长的管长的TiO2纳米管阵列是最佳的药物载体。利用阿仑膦酸钠与类骨磷灰石较强的亲和力可提高阿仑膦酸钠的吸附量，同时阿仑膦酸钠具有较好的缓释作用。TiO2纳米管阵列中类骨磷灰石含量越高，吸附量越高，类骨磷灰石的含量过多或过少都不利于阿仑膦酸钠的缓释。用阶梯浸泡法负载辛伐他汀时，负载量高，缓释时间长，紫外光照纳米管阵列表面有利于辛伐他汀的负载。通过溶剂热法可以布洛芬负载到纳米管中，但负载量低，利用氢氧化钙和磷酸二异辛酯对TiO2纳米管阵列进行改性处理，有利于布洛芬进入纳米管内更深处，提高药物负载体系的缓释能力，在缓慢释放阶段药物释放都适用于零级动力学方程。负载阿伦磷酸钠、辛伐他汀的TiO2纳米管阵列对破骨细胞骨吸收作用起抑制作用, 随浓度增加抑制作用增强。共发表论文23篇，其中SCI、EI、ISTP收录论文21篇，本项目已完成计划内容，取得预期成果。