培元解郁方对TRY-KYN介导的神经元可塑性调节及抗抑郁增效机制研究

Depression is commonly and frequently encountered disease. Research trend of antidepressant drugs is high performance and immediate effect. Chinese medical theory of depression pathogenesis and therapy pays equal attention to Deficiency and Stasis. The therapeutic method of Strengthening Vigour and Relieving Stasis has been a new thread. The breakthrough point of this study is the hypothesis that depression is associated with a disruption of neuronal plasticity induced by stress and proinflammatory cytokines-activated Tryptophan-Kynurenine（TRY－KYN） Metabolism. The combination of Sinisan and Tiansiyin is adopted. Stressed,LPS,IFNγ and Corticosterone -induced depressive animal model is used.The drug targets such as serotoninergic and glutamatergic neurons function is investigated. The modulation of the combination of Sinisan and Tiansiyin on Tryptophan-Kynurenine pathway and neuroplasticity is studied.Antidepressant effect and onset time window of Combined prescription，Sinisan and Tiansiyin are compared.The purpose of this study is discussed superactive characteristics, therapeutic targets，multi-targets regulation mechanism of Strengthening Vigour and Relieving Stasis.Findings from this work will reveal synergistic effect and mechanism of Strengthening Vigour and Relieving Stasis and lead to novel strategies for the future development of antidepressants of TCM.

抑郁症是临床常见病和多发病，高效、速效是抑郁症药物治疗的发展趋势。中医理论对抑郁症，强调虚郁相关并重的发病和治疗思想，培元解郁治法正逐渐成为临床治疗抑郁症的新思路。本研究以应激和炎症因子激活色氨酸-犬尿氨酸（TRY－KYN）代谢途径，进而引起神经元可塑性异常变化，造成抑郁症发病的假说为切入点；以四逆散与天丝饮合方，以及应激、LPS、IFNγ、皮质酮诱导的动物抑郁模型为研究载体；以调节色氨酸-犬尿氨酸代谢途径、神经元可塑性为研究策略，以5HT和谷氨酸能神经元功能为研究靶点，通过合方和单方抗抑郁作用、起效时间窗比较，对培元解郁方的增效特点、治疗机制进行全面的阐释，以明确培元解郁方抗抑郁作用的机制。本研究，对发展抗抑郁中医药理论和治法，阐明复法合方增效作用的现代机制，指导抑郁症临床中医治疗有重要意义。

本研究基于培元解郁、合方增效中医理论，以色氨酸-犬尿氨酸（TRY-KYN）代谢途径调节、中枢神经元可塑性为研究策略，将四逆散、天丝饮合方组成培元解郁方，通过合方和单方抗抑郁作用强度、起效时间窗比较，对培元解郁方的抗抑郁增效作用进行研究。在此基础上，以炎症、应激因素下TRY－KYN代谢途径介导的神经元可塑性为切入点，对培元解郁方的内在调控机制进行系统研究。研究表明：.（1）培元解郁方在利血平诱导模型、强迫游泳模型、慢性不可预知应激模型、脂多糖（LPS）诱导模型、糖皮质激素诱导模型上均表现出抗抑郁样作用。培元解郁方在减少LPS诱导抑郁模型小鼠强迫游泳不动时间，以及改善糖皮质激素诱导抑郁模型大鼠学习记忆行为方面，优于四逆散、天丝饮。培元解郁方在改善IFNγ诱导抑郁模型、糖皮质激素诱导抑郁模型大鼠旷场行为，以及减少应激性抑郁模型Balb/c小鼠强迫游泳不动时间方面，具有起效快的特点，优于四逆散、天丝饮。.（2）培元解郁方能抑制吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO激）活和表达，作用与抑制炎症反应时p38 MAPK及核转录因子NF-κB、AP-1表达有关。培元解郁方可以调节TRY-KYN代谢，促进TRY向5羟色胺（5HT）转化，通过调节5HT受体介导的CREB核转录进程，提高脑源性神经营养因子（BNDF）的神经营养活性，改善神经元可塑性；培元解郁方也可以调节TRY代谢产物喹啉酸（Q）和犬脲烯酸(KA)，减轻神经毒性，增强神经保护作用。此外，培元解郁方尚可以通过抑制NMDA受体，抑制钙超载，抑制脂质过氧化等机制，产生神经细胞保护作用。培元解郁方在减少IDOmRNA表达上，提高KA、降低Q含量，促进5HT神经功能，提高BDNF神经营养等方面，均优于四逆散、天丝饮，以上可能涉及合方后的增效机制。