以肥胖和二型糖尿病的小鼠为模型研究基因组DNA甲基化的作用

Obesity and type 2 diabetes have caused great burden on our public health, and the study of mechanism on their occurrence and development is still a great challenge. Obesity and type 2 diabetes are complex metabolic diseases, which affected by both environmental and genetic factors. Therefore, epigenetic effects, especially DNA methylation, may play very important role in the occurrence and development processe. In this study, for more comprehensive explanation of the mechanism of diabetes, we use high-fat diet induced obese and diabetic model mice as experimental material, and use two genome-wide methylation sequencing technology (MeDIP sequencing and MSCC sequencing) to investigate the changes of DNA methylation in the process of obesity and diabetes, which is under the influence of high-fat diet. In addition, this study will be also to confirm the changes of methylation in a special population, and to evaluate the effects of obesity or diabetes associated differentially methylated genes, so we can provide the theatric basis on medical transformation in the prevention and treatment of daibetes.

肥胖和2 型糖尿病对我国公共卫生医疗造成了很大负担，其发生和发展机制的研究是一项巨大的挑战。肥胖和2型糖尿病是由环境因素和遗传因素共同作用的复杂代谢疾病，因此，表观遗传学效应，尤其DNA甲基化，在其发生和发展过程中可能扮演很重要的角色。本研究以高脂诱导肥胖和糖尿病模型小鼠为研究材料，运用MeDIP测序和MSCC测序两种全基因组甲基化测序技术，研究在饮食环境因素的影响下，肥胖和二型糖尿病发生、发展过程中DNA甲基化的改变，从而更全面的解释糖尿病的病例机制。本研究还将在人群中验证甲基化改变的差异基因，分析肥胖或糖尿病相关的甲基化差异基因在人群中的作用效应，为糖尿病的预防、治疗等提供医学转化的理论依据。

肥胖和2 型糖尿病对我国公共卫生医疗造成了很大负担，其发生和发展机制的研究是一项巨大的挑战。肥胖和2 型糖尿病是由环境因素和遗传因素共同作用的复杂代谢疾病，因此，表观遗传学效应，尤其DNA 甲基化，在其发生和发展过程中可能扮演很重要的角色。本研究以高脂诱导肥胖和糖尿病模型小鼠为研究材料，运用MeDIP 测序，MDB甲基化测序和MSCC 测序 ，RNA测序等技术，分析了饮食环境因素的影响下，肥胖和二型糖尿病发生、发展过程中DNA 甲基化的改变，从而更全面的解释糖尿病的病例机制，研究发现高脂环境可影响基因组DNA甲基化的改变，且这种甲基化的改变进而调控了基因的表达，这些改变的基因主要富集在MAPK 信号通路, Insulin信号通路，尤其是肿瘤发生相关的一些通路。另外，通过对低蛋白饥荒小鼠丘脑核海马组织的MSCC甲基化测序，我们发现在这两个组织中，饥荒小鼠的甲基化水平显著降低（p<0.05),500多个基因的甲基化有明显差异且60%的基因与神经发育和精神疾病相关，通路分析也发现9个基因富集在long-term potentiation通路（5.3倍富集，P=0.033）。 此外，通过在两个糖尿病人群中，发现中血浆Hepcidin蛋白浓度与ALT均呈现显著正相关（beta = 0.18 ± 0.01, P< 0.0001），并通过利用四氯化碳（CCl4）和脂多糖（LPS）诱导小鼠肝损伤模型观察Hepcidin改变以及与肝脏功能间的潜在分子机制，结果显示小鼠Hepcidin上升2倍，血清中的ALT和IL-6表达在小鼠肝损伤早期也上升。我们的这一发现表明Hepcidin水平上升是对肝细胞损伤后铁代谢变化的响应，该发现强调对肝损伤过程中的铁代谢变化的重要性。.总而言之，通过本项目的实施，我们初步揭示了甲基化在糖尿病、肥胖发生中的作用，为糖尿病的预防、治疗等提供医学转化的理论依据。