孤独症患者突触发育相关基因与大脑网络连接改变的关联研究

Autism spectrum disorders (ASD), with the heritability as high as 90 percent, is one of the common severe mental disorders in children. The purpose of our study is to solve the key issue about the genetic etiology of ASD. In the current research, it defines the phenotype of ASD, which combines the characterizations of the brain networks in different levels extracted from multi-modal images with the brain magnetic resonance imaging technology, and cognitive function and clinical indicators. Meanwhile, it explores the genes about development and plasticity of the nerve synapses with the exon sequencing method, compares the sequences related gene protein coding regions between the cases and control subjects, and analyses how the rare mutations has had influences on the risk of the disease prevalence, brain network connections and cognition function. The current study provides a theoretical basis to reveal the molecular genetic mechanisms of ASD.

孤独症是儿童期常见的重性精神疾病之一，遗传度高达90%。本研究针对孤独症的遗传病因这一亟待解决的关键问题，运用脑磁共振成像技术，提取多模态影像在不同水平上发现的脑网络连接表征，结合认知功能和临床指标，并以此作为疾病表型；采用对神经突触发育相关基因进行外显子测序的方法，对病例和对照人群突触发育相关基因的蛋白编码区进行测序分析，分析孤独症患者神经突触发育相关基因的少见突变位点对孤独症患病风险、脑网络连接及认知功能的影响，为揭示ASD分子遗传机制提供理论依据。

本课题将孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorders, ASD)的多模态磁共振影像学表型与神经突触发育相关基因突变、ASD的认知功能及临床指标结合，探索ASD的发病机制。通过基于体素的形态测量学(Voxel-Based Morphometry, VBM)等处理方法采集资料，发现ASD组在左后扣带回和左尾状核灰质体积减少，在右侧眶部额下回、右梭状回和左中央后回灰质体积增加，右顶下叶白纸体积减少，在左岛叶和左顶叶上回白质体积增加。ASD患儿社会交往、沟通交流缺陷与其大脑左侧尾状核灰质体体积呈正相关；通过评估低功能孤独症（LFA）、高功能孤独症（HFA）和健康对照大脑灰质体积(GMV)的变化，发现与对照组相比，LFA组左颞下回(ITG)，左颞中回BA21(MTG)和左海马旁回的GMV显著增加；HFA组左颞下回GMV增加；左颞下回的GMV增加和两组ASD社交交流症状之间存在显著的正相关。采用功能连接密度映射法和局部神经活动四维一致性（FOCA）值的方法，发现与正常对照组相比，ASD组左侧小脑脚二区（CrusII区）全局功能连接密度（gFCD）增高，ASD组在基底节核团及左侧岛叶的局部时空整合水平，即FOCA值较TD组降低，在右侧额中回及右侧三角部额下回的FOCA值较TD组增高；基底节核团及左侧岛叶FOCA值降低，右侧额中回及右侧三角部额下回的FOCA值增高。ASD组左侧CrusII区gFCD与ADOS总分呈负相关。ASD患儿家庭功能存在明显缺陷，患儿行为问题及其父母的孤独症特质均可能与家庭功能损害有关。对ASD家系进行全外显子区域测序分析，识别筛选有害性SNP 位点、InDel、拷贝数变异(CNV)并标记注释，计算筛选出的候选致病新生突变速率(de novo mutation rate)并将突触发育相关基因SHANK, NRXN， NLGN1等进行进一步的高级分析。项目资助发表SCI论文4篇，核心论文6篇。培养硕士研究生4名，博士研究生3名。项目投入经费70万元，支出66.215万元，各项支出与预算相符。剩余经费3.785万元，正在用于本项目后续的分析总结成文支出。