Numb在宫颈鳞癌发病中的作用及其相关信号通路的研究

Numb是一种细胞命运决定子，在调控细胞生长分化、组织更新中起关键作用。近年来研究表明Numb有稳定p53的作用，揭开Numb与肿瘤关系的研究序幕。目前有研究发现Numb基因在多种肿瘤中有表达异常。然而，Numb在宫颈癌中的作用却知之甚少。我们的前期研究发现，与正常组织相比，Numb在宫颈鳞癌组织中表达明显减少；宫颈鳞癌中Numb的表达与临床期别、病理分级呈负相关。我们推测Numb在宫颈鳞癌的发生、发展中可能发挥抑癌基因的作用。体外研究发现Numb在迁移的SiHa细胞中主要定位在细胞膜上，Numb基因表达下调后细胞迁移时失去伪足现象，提示Numb可能与宫颈鳞癌细胞的迁移、侵袭有关。通过本课题的研究，我们拟确定Numb在宫颈鳞癌发生发展中的调节作用，确定Numb各亚型的主要功能，并研究其相关信号传导通路。这将为现有宫颈癌发生机制的研究做出新的补充，为临床宫颈癌预后评价提供新的判断依据。

在全球范围内，宫颈癌是妇女恶性肿瘤中仅次于乳腺癌的第二大常见恶性肿瘤。Numb是一种细胞命运决定子，在调控细胞生长分化、组织更新中起关键作用。现有研究对Numb 基因在宫颈癌中的作用知之甚少。我们的研究初步探索了Numb在宫颈鳞癌发生发展中的调节作用和可能的相关信号传导通路，为现有宫颈癌发生机制的研究做出了新的补充。本研究主要分为基础研究和临床研究两部分。在基础研究中，我们发现宫颈鳞癌SiHa细胞中Numb的表达量和表达部位与正常宫颈上皮细胞有差异。通过构建了Numb-shRNA的慢病毒载体系统干扰SiHa细胞中的Numb表达，我们发现Numb有抑制SiHa细胞增殖、迁移和侵袭的作用。Numb的抑制作用在裸鼠实验中也得到验证。同时，通过对调节机制的探索，我们发现Numb可能是通过North和Hedgehog信号通路，作用于靶基因Hes1和下游Smo和Shh信号，影响细胞的增殖和迁移侵袭能力。在临床研究中，我们发现从正常宫颈上皮→CIN→宫颈癌组织，各阶段组织中均有Numb的表达，且表达量呈逐渐下降的趋势，提示Numb可能参与宫颈癌的发生。同时，宫颈癌中Numb的表达与临床期别、病理分级和淋巴结转移呈负相关，提示Numb可能作为判定宫颈癌预后的新指标之一。即使都是正常宫颈上皮形态，但CIN和宫颈癌癌旁的正常宫颈上皮中，其Numb的表达量明显低于正常组。这说明在组织形态学发生显著变化前，患者的Numb基因可能已发生变化。因此，我们推测，Numb表达降低可能是CIN及宫颈癌的高危因素，对预测疾病的发生有一定的价值。目前已发表相关科研论文3篇，其中中文1篇，SCI 2篇。还有一篇相关研究成果的SCI论文正在撰写，拟于近期投稿。