SK钾离子通道调控醛固酮分泌的分子机制及其对血压的影响

Aldosterone，a steroid hormone, produced by adrenal zona glomerulosa (ZG) cells plays an important role in maintaining electrolyte/water balance and, hence, blood pressure homeostasis.Primary hyperaldosteronism, a direct consequence of aldosterone overproduction, is the most common form of endocrine hypertension, and accounts for about 20% of resistant hypertension. Our previous study (JCI 2012).shows that aldosterone secretion is regulated by several ion channels. Besides calcium channels, potassium channels may also play key roles in regulation of aldosterone secretion. Recent clinical studies also suggested that the potassium channel regulation of aldosterone secretion is an important direction for future study. Our recent study showed that small conductance calcium-activated potassium channels (SK channel) negatively regulated aldosterone secretion of ZG cells(Hypertension,2016). In the proposed study, our research is mainly focused on the molecular mechanism of the regulation of aldosterone secretion by SK channels, and the SK channel regulation of blood pressure by using interdisciplinary methods including molecular biology, electrophysiology, cell biology and endocriology. This study would help to find possible new drug targets for aldosterone overproduction induced disease.

醛固酮是由肾上腺皮质球状带（ZG）细胞分泌的类固醇类激素，在体内负责维持水分和电解质的平衡，从而在血压稳定中起着关键作用。由醛固酮升高引起的原发性醛固酮增多症是内分泌性高血压中最为常见的类型，在顽固性高血压中更是占到了20% 左右。我们前期的研究（JCI，2012）表明：醛固酮的合成与分泌调控由多个细胞膜离子通道共同参与完成；除了传统大家认为的钙离子通道外，钾离子通道可能也起着非常关键的作用。近3年来的临床研究也表明钾离子通道对醛固酮分泌调控是未来重要的研究方向。我们最新研究发现，钙激活的小电导钾离子通道（SK通道）负向调控ZG细胞的醛固酮分泌（Hypertension，2016）。在本研究中我们将运用电生理，分子生物学，细胞生物学，内分泌学等多学科手段，研究SK通道抑制醛固酮分泌的分子机制，以及SK通道对血压的调控，从而为高醛固酮引起的相关疾病提供新的治疗靶点。

醛固酮是由肾上腺皮质球状带（ZG）细胞分泌的类固醇类激素，在体内负责维持水分和电解质的平衡，从而在血压稳定中起着关键作用。在本研究中我们运用电生理，分子生物学，细胞生物学，内分泌学等多学科手段，研究了SK通道抑制醛固酮分泌的分子机制。本项目主要发现如下：1）人肾上腺主要表达SK2通道亚型。通过荧光定量RT-PCR的方法检测发现，用病毒敲低SK2通道的表达可以显著提高醛固酮合成中关键酶HSD3B2，CYP11B1和CYP11B2基因的表达。2）SK2通道主要是受T型钙离子通道激活来调控醛固酮分泌，并且主要是CaV3.2/3.3亚型。3）T和L型钙离子通道通过耦合的方式共同介导SK通道对醛固酮的分泌调控，L型通道主要是CaV1.2/1.3亚型，T和L通道不仅调控ZG细胞基础醛固酮分泌，还调控AngII 和高钾离子激活的分泌。4）另外还发现引起醛固酮增多症的CaV3.2突变对通道调控具有可变剪切体的特异性。项目以SK通道调控醛固酮分泌的机制为出发点，发现SK通道与T型以及L型通道的协同精细调控醛固酮分泌的联动机制，为高醛固酮引起的相关疾病治疗，提供了可能的新的药物靶点。到目前为止受本项目资助，已发表标注本项目的高水平SCI论文5篇，达到本项目的成果预期。