联合干扰素及表皮生长因子受体阻断剂治疗胃肠道肿瘤-靶向诱导XAF1基因表达过程中相关信号传导通路的研究

我们的前期研究发现，IFN通过JAK-STAT1信号传导通路，使XAF1表达增加，进而抑制XIAP对caspases级链反应的抑制作用而诱导肿瘤细胞凋亡。但同时IFN亦可上调EGFR表达，通过EGFR-MAPK信号传导通路，出现反馈抑制效应，使细胞迅速产生耐药。鉴于上述研究基础，我们推测联合应用IFN和EGFR抑制剂来上调XAF1的表达，同时抑制EGFR的表达可以提供更好的疗效。因此，我们拟通过研究在药物联合作用下JAK-STAT1、EGFR-MAPK/Ras-Raf-MEK-ERK信号通路对转录因子STAT1的影响、继而对靶基因XAF1表达的调控，以及其中涉及的各项生物学效应的改变及具体分子调控机制。试图了解联合用药对抗肿瘤活性的作用和机制。如本项目能获得资助，可使今后临床设法优化干扰素对GI肿瘤的疗效，同时为临床设计针对肿瘤细胞内两条或多条信号传导通路的治疗策略提供理论依据。

XAF1是一种干扰素（IFN）诱导基因，通过拮抗蛋白XIAP而发挥诱导消化道肿瘤细胞凋亡的作用。我们前期研究发现，IFN可同时上调EGFR表达，通过EGFR-MAPK信号传导通路出现反馈抑制效应，是肿瘤细胞迅速产生耐药。鉴于上述基础，我们推测联合应用IFN和EGFR抑制剂来上调XAF1的表达，同时抑制EGFR的表达可以提供更好的疗效。因此我们研究联合应用干扰素（IFN）和EGFR抑制剂，JAK-STAT1、PI3K/AKT/mTOR信号通路对其转录因子的影响，继而对靶基因XAF1表达的调控，以及其中涉及的各项生物学效应学改变及具体分子调控机制。研究结果显示干扰素（IFN）和EGFR抑制剂能够协同抑制结肠癌肿瘤细胞株的增殖，促进肿瘤细胞凋亡，并上调XAF1的表达，显示了联合抗肿瘤的效应，为优化临床抗肿瘤药物方案，提高抗肿瘤药物敏感性提供了理论依据。