SNSR对病理状态下伤害性感受和吗啡效力的调制及其细胞学机制

感觉神经元特异性受体(SNSR)是近年来神经科学的较重要发现。这种受体只独特地分布在背根神经节和三叉神经节的小细胞神经元里，提示它参于痛觉调制。. 我们率先研究了SNSR的功能。观察到：SNSR抑制伤害性感受，防止和翻转吗啡耐受。本项目拟进一步研究在慢性炎症、神经病理痛时SNSR对伤害性感受的作用及对阿片耐受的调制，以及这些活动的细胞学机制。慢性炎性痛、神经病理痛、阿片耐受都是病理状态，都表现为中枢和外周神经元上的信号分子发生可塑性、适应性改变。本项目拟从多角度探讨在这些病理状态下激活SNSR对细胞内信号转导蛋白、一氧化氮通路、阿片受体、以及痛和抗痛介质等的作用。. 研究SNSR对疼痛和吗啡效力的调制，有助于阐明慢性疼痛和吗啡耐受的生理学机制。由于SNSR分布的特殊性，以它为靶子的药物，对其它生理功能的影响就可能较小或没有。故SNSR功能的研究，会为研制低副作用的镇痛药奠定基础。

SNSR(感觉神经元特异性受体，又称MrgC受体)特异性地分布在管理痛觉的三叉神经节和背根神经节的小细胞神经元，其功能尚不清楚。本项目运用多种实验技术研究了SNSR对慢性炎症性痛觉过敏、神经病理性痛以及吗啡耐受的作用。结果表明，SNSR对这些病理状态的产生或维持都有抑制作用。外周慢性炎症时，SNSR的mRNA会代偿性地上调。而激活SNSR抑制慢性炎症诱发的脊髓背角和背根神经节中钙调素基因相关肽、神经元性一氧化氮合成酶增加，长时间地抑制慢性炎性痛。这一作用部分地归因于启动内源性的阿片机制，如促进阿片受体、阿片肽的合成等。SNSR的活动减弱可能是神经病理痛的发病原因，因为慢性神经损伤后，内源性SNSR配体BAM22表达减少，而补充外源性BAM22则抑制慢性神经损伤导致的感觉高敏和促痛介质interleukin-1增加。本研究还揭示，SNSR与抑制性(Gi/o)和兴奋性(Gq)两类G-蛋白都相藕联。间断激活SNSR，能抑制慢性应用吗啡所产生的促痛介质(钙调素基因相关肽、神经元性一氧化氮合成酶)上调和所导致的细胞内PKC信号通路激活，而抑制吗啡耐受。持续激活SNSR却产生相反作用，降低吗啡的镇痛作用。这种双重作用可能与其和两类G-蛋白都有藕联的特性有关。.本项目探讨了SNSR在病理状态下的生理功能和药理特性。研究结果提示了SNSR在慢性炎性痛和神经病理痛发病中的作用，揭示了该受体对病理性疼痛和吗啡耐受的抑制及其机制；为将SNSR作为药物靶点治疗疼痛和增强吗啡镇痛效用奠定了基础。