仿生矿化锰掺杂磷酸钙用于肿瘤饥饿/声动力协同治疗及疗效监测

The complexity, diversity, and heterogeneity of tumors have prompted the current trend in clinical research gradually shifted from monotherapy to multimodal synergistic therapy. Based on our previous studies, in this project, by using glucose oxidase (GOx) as a template, the hollow manganese doped calcium phosphate nanoparticles (GOx@MnCaPs) will be synthesized through biomineralization process. After loading catalase (CAT) and sinoporphyrin sodium (DVDMS), a pH-response nanotheranostic system for T1-magnetic resonance imaging (MRI) guided starvation and sonodynamic therapy (SDT) synergistic therapy of glioblastoma cancer will be finally constructed. This nanotheranostic system could not only realize starvation therapy by efficiently decompose glucose through the cascade reactions caused by GOx and CAT, but also enhance the production of cytotoxic singlet oxygen under the excitation of ultrasound, which could improve the therapeutic efficiency of SDT. Meanwhile, the released Mn2+ can be used for T1-MRI and monitoring the treatment response. Consequently, this nanotheranostic system is expected to largely improve the therapeutic effects of glioblastoma cancer by T1-MRI guided starvation and SDT synergistic therapy. More importantly, the launching of this project is expected to provide guidance for the biomineralization of other protein drugs and for the design and construction of multimodal synergistic therapy, which will provide a solid and reliable experimental foundation for clinical translation in the future.

肿瘤的复杂性、多样性以及非均相性，促使临床治疗方法的研究从单一治疗逐渐转向多模协同治疗。在我们前期工作的基础上，本项目拟以葡萄糖氧化酶（GOx）为模板，通过仿生矿化的方法合成锰掺杂磷酸钙空心纳米颗粒（GOx@MnCaP），并通过共负载过氧化氢酶（CAT）和华卟啉钠（DVDMS），构建一种具有pH响应降解释放特性的多功能纳米诊疗剂，用于实现神经胶质瘤T1-核磁共振成像（MRI）指导的饥饿/声动力（SDT）协同治疗。该纳米诊疗剂通过GOx和CAT级联反应高效分解葡萄糖实现饥饿治疗，而DVDMS在超声刺激下产生毒性单线态氧可实现SDT治疗。同时，该诊疗剂释放出来的Mn2+离子可用于神经胶质瘤T1-MRI，最终实现T1-MRI疗效监测的协同治疗。本项目的开展有望为其他蛋白类药物的仿生矿化以及为神经胶质瘤多模式协同治疗提供指导，为未来的临床转化应用提供坚实可靠的实验基础。

肿瘤的复杂性、多样性以及非均相性，促使临床治疗方法的研究从单一治疗逐渐转向多模协同治疗。本项目以葡萄糖氧化酶（GOx）为模板，通过仿生矿化的方法合成锰掺杂磷酸钙纳米颗粒（GOx@MnCaP），并通过共负载过氧化氢酶（CAT）和光敏剂华卟啉钠（DVDMS），构建一种具有pH响应降解释放特性的多功能纳米诊疗剂（GMCD）。该纳米平台实现了DVDMS的高效装载（97.7%），并利用DVDMS的靶向性及磷酸钙的缓释特性，GMCD可以有效蓄积到肿瘤部位并实现长达144 h的药物释放。利用GOx与CAT级联酶催化反应，可以有效降解肿瘤内葡萄糖实现饥饿治疗，而DVDMS在激光照射下产生毒性单线态氧可实现光动力治疗。此外，该诊疗剂释放出来的Mn2+离子不仅可以用作T1-MRI造影剂，又还可通过类芬顿反应催化H2O2转化为毒性更强的·OH，提高细胞氧化损伤。体内实验结果表明GMCD具有很强的抑瘤效果，静脉给药一次即可完全清除肿瘤且不复发。值得一提的是，GMCD的所有组分均可降解，而DVDMS也是一种进入临床实验的光敏药物，因此本研究具有潜在的临床转化前景。此外，本项目还发展了多种可降解材料用于实现肿瘤微环境响应的药物递送和协同治疗，并取得了一系列研究成果。在此基金资助下，我们已申请中国发明专利6项（获得授权1项），在国内外核心期刊上发表标注本项目资助的论文18篇，其中SCI收录16篇。发表论文中影响因子>10的11篇，4篇入选1% ESI“高被引论文”，3篇入选封面文章。在人才培养方面，参与培养硕士研究生5名，均已顺利毕业。