TGF-β1/Smads信号通路在化疗诱导CD133+肝癌干细胞富集和耐药的机制研究
基本信息
结项摘要
肝癌干细胞（LCSCs）的先天耐药性是肝癌化疗失败的根源。我们已发现TGF-β1和化疗可以上调CD133+LCSCs的表达，且其耐药性与TGF-β1/Smads信号的激活有关,提示TGF-β1/Smads信号与CD133+LCSCs的化疗抵抗相关。但TGF-β1/Smads信号在治疗肝癌，尤其是靶向LCSCs治疗肝癌的机制并不清楚。DNMTs（DNA甲基转移酶）是TGF-β1/Smads信号的下游分子,在CD133的表观遗传调节中起着重要作用,或许CD133+LCSCs也受到DNMTs的调节。本研究从体外分选LCSCs、建立肝癌耐药细胞系和体内裸鼠肝癌模型三方面，来论证TGF-β1/Smads-DNMTs-CD133信号通路在化疗诱导LCSCs富集和耐药性中的作用，并寻找靶向LCSCs的关键分子，从而为肝癌的治疗提供新的理论及实验基础。
项目摘要
肝癌干细胞（LCSCs）的先天耐药性是肝癌化疗失败的根源，但其机制并不清楚。我们主要研究化疗药物阿霉素、紫杉醇对肝癌干细胞的作用及其机制以及二甲双胍对肝癌干细胞的抑制。我们发现 TGF-β 1/Smad3信号 和化疗药物阿霉素和紫杉醇可以富集肝癌细胞的 CD133+LCSCs 表达，且其机制是通过激活 TGF-β 1/Smads 信号。抑制TGF-β 1/Smad3信号可以降低肝癌细胞的干性亚群比例及多药耐药肝癌细胞的干性作用。另外，我们发现二甲双胍可以在体内外抑制肝癌的生长，其机制与其抑制肝癌细胞的干性密切相关。因此，我们论证了 TGF-β 1/Smads 信号通路在化疗诱导 CD133+LCSCs 富集和耐药性中的作用，并寻找靶向LCSCs 的关键分子-Smad3信号，进一步阐述二甲双胍可以抑制肝癌细胞的干性，为肝癌的临床进一步治疗提供新的理论及实验基础。
项目成果
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数据更新时间：2023-05-31
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