孟鲁司特钠水合物对雄激素抵抗性前列腺癌的作用及机制研究

At present, castration-resistant prostate cancer/androgen-independent prostate cancer (CRPC/AIPC) remains a significant therapeutic challenge for prostate cancer. Highly specific drugs targeting CRPC/AIPC with low toxicity are therefore urgently needed. Previously through positive selection analysis base on whole genome data, we have identified a CRPC/AIPC-specific target, WNT5A. Subsequently, we have identified a potential WNT5A-targeting compound, Montelukast sodium hydrate (MSH), from the current drug bank database. Furthermore, our preliminary studies showed that MSH inhibits cellular proliferation and induces apoptosis in CRPC/AIPC cells, making it a promising anti-tumor agent for CRPC/AIPC. However, MSH is mainly used as an oral therapeutic regimen for asthma and allergic rhinitis, while its biological effects on CRPC/AIPC and its anti-tumor mechanisms remain largely unknown. The current study aims to characterize the role of MSH in CRPC/AIPC, and to investigate its underlying mechanisms by applying a comprehensive molecular biology approach in vitro and in vivo. Our study may not only shed light on the molecular mechanisms for novel application of MSH in CRPC/AIPC, but also further elucidate the biological characteristics of CRPC/AIPC. Finally, our study may provide reference for constructing a new drug-screening model.

雄激素抵抗性前列腺癌(CRPC/AIPC)是目前前列腺癌治疗的瓶颈。探索特异性高且毒副作用小的靶向药物成为其临床治疗的迫切目标。本课题组利用全基因组数据正选择分析得到CRPC/AIPC特异性靶点WNT5A，并从现有药物数据库筛选出其潜在的靶向药物孟鲁司特钠水合物(Montelukast sodium hydrate, MSH)。我们前期研究发现，MSH能抑制CRPC/AIPC细胞，引起凋亡改变，具有潜在的抗肿瘤作用。然而，目前MSH主要应用于口服治疗哮喘及过敏性鼻炎，对CRPC/AIPC的作用及相关分子机制尚待研究阐明。因此，本课题拟进一步构建体内外模型，采用多种分子生物学技术，观察MSH对CRPC/AIPC的作用并揭示其相关分子机制。研究结果不仅可揭示MSH老药新用的分子机制，为其抗肿瘤应用提供依据，而且有助于进一步阐明CRPC/AIPC的生物学特性，并可为构建新的药物筛选模式提供参考。

雄激素抵抗性前列腺癌(CRPC/AIPC)是目前前列腺癌治疗的瓶颈。探索特异性高且毒副作用小的靶向药物成为其临床治疗的迫切目标。本课题组利用全基因组数据正选择分析得到CRPC/AIPC特异性靶点WNT5A，并从现有药物数据库筛选出其潜在的靶向药物孟鲁司特钠水合物(Montelukast sodium hydrate，MSH)。我们前期研究发现，MSH能抑制CRPC/AIPC细胞，引起凋亡改变，具有潜在的抗肿瘤作用。然而，目前MSH主要应用于口服治疗哮喘及过敏性鼻炎，对CRPC/AIPC的作用及相关分子机制尚待研究阐明。因此，本课题通过进一步构建体内外模型，采用多种分子生物学技术，观察MSH对CRPC/AIPC的作用并揭示其相关分子机制。研究结果发现，CCK-8增殖检测结果验证了MSH对CRPC/AIPC细胞PC3和DU145的增殖抑制作用较雄激素依赖性前列腺癌细胞LNCap及正常前列腺上皮细胞RWPE1更明显。流式细胞检测结果发现，MSH对CRPC/AIPC细胞具有更明显的抑制生长、促进凋亡作用，并呈剂量和时间依赖性。qRT-PCR及Western-bolt结果显示，MSH能不同程度影响PC3、DU145、LNCap和RWPE1细胞WNT5A及WNT信号通路的相关因子E-Cadherin和beta-catenin等的mRNA及蛋白表达水平。PC3和DU145荷瘤小鼠模型干预结果发现，MSH对肿瘤具有较明显的抑制作用。Illumina高通量测序检测发现，MSH作用于前列腺癌细胞后，CRPC/AIPC及非CRPC/AIPC细胞基因层次改变情况存在显著差异，进一步支持MSH对CRPC/AIPC细胞的特异性作用。本研究结果不仅揭示了MSH老药新用的分子机制，为其抗肿瘤应用提供依据，而且有助于进一步阐明CRPC/AIPC的生物学特性，并可为构建新的药物筛选模式提供参考。